“药王”桂冠终将易主,但创新不死

导读:“英雄垂暮”?

1986年,泰胃美全年销售额突破10亿美元,制药行业也由此诞生了一个令无数公司心向往之的新词,“重磅炸弹”药物(Blockbuster Drugs)。16年后,来自辉瑞的他汀类药物Lipitor以超50亿美元的年销售额刷新“重磅炸弹”天花板,并荣登当年销售榜一。


2012年,蝉联10届的“药王”Lipitor躬身谢幕,与携有92.65亿美元年销售成绩的新任“重磅炸弹”Humira完成交接。至此,世界医药销售史翻开新的篇章。


时间倒回2000年,时任雅培CEO的White大手一挥,斥资69亿美元收购了著名化学企业德国巴斯夫(BASF)子公司诺尔制药(Knoll),获得一种名为D2E7的在研药物。三年后,D2E7浴火涅槃,以“Humira”的名字重新亮相,一路“披荆斩棘”,终在2012年登顶“药王”宝座。


2013年,雅培将公司拆分成两块,一块仍是经营传统业务的雅培,另一块则是专注生物制药创新业务的新公司——艾伯维。“药王”桂冠因此置于艾伯维家中,这一放,又是十年(剔除新冠药物)。


01

“英雄垂暮”?


Humira于2002年12月获得FDA批准,成为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(TNF-α活性的单克隆抗体)。2003年9月,Humira获得EMA批准,2010年2月在中国获批进口。


TNF-α抑制剂主要应用于类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PsA)和幼年特发性关节炎(JIA)等风湿免疫性疾病的治疗。1998年,全球第一个TNF-α抑制剂Infliximab(来自强生)获批上市,开启了以TNF-α抑制剂为首的生物制剂治疗类风湿关节炎等风湿疾病的时代。


虽然Humira是FDA批准的第三个TNF-α抑制剂,但表现却最为出色。首次获批至今年上半年,Humira累计销售收入超过2000亿美元,去年单年的销售收入更是超出200亿美元。可以说,Humira是自艾伯维成立之初到现在最重要的收入来源。


然而,就在2019年一季度,Humira销售额出现了近年来首次下滑,同比下降5.6%,其在欧洲市场的销量锐减或是其中占比不小的原因。早在2018年,Humira在欧洲的专利就已到期,受仿制药冲击,Humira在欧洲的销售额开始下降。其实不只是Humira,整个TNF-α抑制剂市场的销售额从2018就开始呈下降趋势。


除了欧洲市场外,Humira在中国的专利更是在2017年就已到期。不过,Humira在中国市场一直表现平平,由于高额的售价,Humira在中国患者中的使用率不到1%。去年,Humira在华上市的8大适应症全部进入国家医保目录,价格也从每支7600元降为1290元。


而在Humira的“主场”美国,其专利也将在2023年到期。安进将于明年1月下旬推出Humira仿制药,并计划将重点放在教育、患者体验和真实世界的证据上。而来自辉瑞的Humira仿制药Abrilada也已获FDA批准用于治疗某些类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等炎性疾病,将于2023年上市。此外,来自诺华、勃林格殷格翰等MNC的仿制药也正在虎视眈眈。


02

为Humira而战


为捍卫Humira的市场独占权,艾伯维在各维度都高筑城墙。


目前,Humira在全球获批的适应症有10多种,范围囊括了呼吸系统、眼科、神经系统、感染、肌肉骨骼系统、免疫调节、胃肠道系统、皮肤病、心血管系统、炎症等,其中类风湿关节炎的适应症已在全球超过10年。艾伯维现阶段仍在研究Humira单药和联用疗法。


除了拓展适应症外,艾伯维还为Humira构建了坚实的专利丛林。迄今为止,艾伯维为Humira提交了约250项专利申请,其中有130项专利已被授予,而加强的专利保护也确实使修美乐在美国的合法垄断地位延长了6年。即便如此,依然有不少仿制药企图“攻破”堡垒,艾伯维近年也是奔波在Humira仿制药的各种官司中。


好在,艾伯维与多个仿制药企业进行了“和解”:先后与安进、三星Bioepis/默沙东、诺华、迈兰、辉瑞等9家公司签署授权和解协议。根据条款,这些药企可以生产销售仿制药,但必须给予艾伯维一定的特权使用费;而对于已经通过FDA审批的仿制药来说,它们在美国的上市时间必须推迟到2023年。


值得一提的是,艾伯维还推出了一个名为“Humira Complete”的患者支持计划,包括提供护士、保险和注射培训等帮助,给患者提供超出药物本身的使用价值。但是,目前尚不清楚像Humira Complete到底会带来多大的帮助。


即便艾伯维使出浑身解数捍卫Humira,但终究抵不过时间。随着专利的“deadline”越来越近,艾伯维开始正视Humira终将面对的挑战,逐渐转移重心。


过去几年里,艾伯维一直试图减少对Humira的依赖。2019年,Humira的收入仍占其收入的一半以上,但今年上半年这一比例已下降至36%。


03

“继任者”们


10月21日,艾伯维宣布,FDA已批准其口服JAK抑制剂Rinvoq用于治疗对肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂治疗反应不足或不耐受的具有客观炎症迹象的活动性非放射轴性脊柱关节炎(nr-axSpA)成人。这是Rinvoq第六次获得FDA批准,也使得Rinvoq成为首个也是唯一一个在两种条件下都获得批准的药物。


Rinvoq的四项新适应症还曾在五个月内接连获得FDA批准,可谓是艾伯维的一颗闪耀“新星”。


另一个被艾伯维寄予厚望的是新型抗炎药IL-23抑制剂Skyrizi,目前,该药已经获批用于斑块状银屑病、银屑病关节炎、泛发性脓疱型牛皮癣、红皮病型银屑病等适应症,是所有IL-单抗产品中获批适应症数量最多的药物。Skyrizi还曾于2020年在中度至重度斑块型银屑病成人患者中开展的头对头III期疗效击败诺华的Cosentyx。


这两个“继任者”并未辜负艾伯维所托,自商业化以来,营收攀升迅速。2022上半年,Rinvoq收入达到10.57亿美元,同比增长55.1%;第三季度销售额达到6.95亿美元,同比增速为59.3%。Skyrizi更是增速惊人,今年上半年收入21.92亿美元,同比增长75.7%;第三季度销售额达13.97亿美元,同比增速为75.4%。


Skyrizi和Rinvoq在适应症扩展方面正在加速对Humira进行覆盖和超越。艾伯维预计Skyrizi和Rinvoq组合在2025年将会为公司带来总计150亿美元的收入,或有望弥补Humira遭遇生物仿制药冲击带来的销售损失。


在免疫领域,艾伯维还有ABBV-154、ABBV-159、ABBV-599、ABBV-668等项目在开展免疫介导疾病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、类风湿关节炎等多项临床试验。


拓展管线方面,艾伯维也是动作不断。今年10月20日,艾伯维宣布收购DJS Antibodies,获得其潜在first in class的溶血磷脂酸(LPA)LPAR1拮抗剂,该药目前正在开发用于治疗特发性肺纤维化和其他纤维化疾病。


今年6月,艾伯维宣布收购Teneobio子公司TeneoOne及其主要候选产品TNB-383B(BCMA/CD3双抗)。除了继续扩大其强势领域血液瘤外,艾伯维在眼科基因治疗和医美领域也有所布局:2020年5月,艾伯维宣布完成对艾尔建(Allergan)的收购,以630亿美元的交易价格获得其重磅医美产品保妥适。


04

乾坤未定


在Evaluate Pharma的一份报告中,2028年全球畅销药物TOP10榜单里已不见Humira的身影,但同样来自艾伯维的Skyrizi和Imbruvica跻身其中。


显然,艾伯维为“药王”交接的准备正发挥着作用。作为一款口服BTK抑制剂,Imbruvica由强生与艾伯维合作开发和商业化。在中国,Imbruvica也已获批治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)。


不过这些努力也有受挫的一面,Rinvoq就没那么幸运进入前述榜单,或许与FDA对所有JAK关节炎药物发出的黑框警告有关。虽然JAK抑制剂的安全性一直备受关注,但其在2021年的市场依然近90亿美元。据弗若斯特沙利文的数据,预计2030年市场规模将增至305亿美元,年复合增长率为8.0%。JAK抑制剂的潜力依然巨大。


除JAK外,IL12/23、IL17、IL4/13等新靶点药物市场规模近几年也在加速放量。目前全球自身免疫病药物市场中,TNF-α抑制剂虽然销售额仍位居前列,但市场已过峰值,未来可能会持续萎缩。


退一步说,进入榜单中的药物看似辉煌,但其中不少都将面临专利悬崖的压力。未来十年,BMS/辉瑞的Eliquis、艾伯维/强生的Ibrutinib、强生的Stelara、吉利德的Biktatvy多款重磅药品都将直面专利保护期后何去何从这一难题。美国8月中旬通过的《降低通货膨胀法案》(the Inflation Reduction Act,IRA),对Medicare(美国医疗保险)中药品价格进行谈判的影响也还未知。


开发新适应症,维护原本的药物地位固然重要,但寻找可能的多元发展也是战略发展的重要一环。不难看到,近几年,跨国大药企调整组织架构的动作频频,或以并购、合作的方式拓宽自身管线寻求进一步的发展。


去年9月,默沙东斥资115亿元与Acceleron达成并购协议,并获得药物Sotatercept。今年10月,该药用于肺动脉高压(PAH)的III期STELLAR临床研究达到主要终点。8月下旬,诺华宣布将专注于创新药物,计划剥离旗下制药部门山德士。9月,诺华在包括原料药和药物产品开发的下一代生物疗法上投资3亿美元。


除了药物本身的创新外,对“类器官”的研究也逐渐成为“香饽饽”。作为人体真实器官及生理系统的模拟,类器官对于临床精准医疗(为患者制定个体化治疗方案)和临床前药物研发等有着非凡价值。辉瑞、艾伯维、强生等MNC都在该领域争相布局。


今年8月,FDA批准了完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药(NCT04658472)进入临床试验,这是全球首次批准一个未使用动物试验的药物进入临床试验。这意味着,“类器官芯片”实验首次取代了传统动物实验,并且正式被官方认可。如果进展顺利,或将摆脱临床试验的一些限制,为药物研发带来突破性进展。


没有一个靶点绝对“安全”,满足未满足的临床需求才是奥义。没有药可以永远是“药王”,但总会有药成为“药王”。


老将不死,薪火相传。


参考文章:


1、As Humira's biosimilar reckoning looms,AbbVie pads case for immunology successor Rinvoq;fiercepharma

2、Humira问鼎全球单品“药王”,艾伯维在中国上市的产品及研发领域;贤集网

3、“药王”Humira双重霸主地位不保,TNF-α抑制剂市场有喜有忧;药智网

4、医药行业深度研究报告:自免与炎症治疗市场前景与研发趋势分析;未来智库

5、赛诺菲领先,恒瑞、百济、罗氏、默克布局,“类器官”成为全球研发必争之地!;MedTrend医趋势


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责任编辑:达达西瓦


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