Aβ单抗再折戟,阿尔茨海默病新药研发漫漫长路,谁能打破僵局?

导读:罗氏接连挫败,下一步棋怎么走?

11月14日,罗氏再次宣告了其阿尔茨海默病(AD)新药的失败。这一次是皮下注射Aβ单抗Gantenerumab。


罗氏在声名中表示,Gantenerumab在GraduateI和II的两项III期研究中均没有达到其主要终点,即未能明显减缓痴呆症的进展,解决阿尔茨海默病早期患者记忆减退、执行能力下降等问题。该药物清除β-淀粉样蛋白(Aβ)的水平低于预期。


一直以来阿尔茨海默病领域都是新药研发的“黑洞”,其中不仅仅有Gantenerumab,包括其他药物也纷纷折戟,甚至已上市药物也饱受争议。


罗氏接连挫败,下一步棋怎么走?


罗氏的研发管线中有两款用于阿尔茨海默病的Aβ抗体药Gantenerumab和Crenezumab,两款药物的的临床开发历时多年,频频失利,相应投入的研发成本更是深不见底。


Gantenerumab


Gantenerumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体,是首个进入I期临床研究并的皮下注射在研Aβ单抗,对所有类型的聚集体都具有高亲和力,且对Aβ纤维和斑块的亲和力最高,可促进Fcγ受体介导的小胶质细胞对聚集的Aβ的吞噬作用。


罗氏在2017年开展了GraduateI和II两项研究,这是两项全球性、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验,评估Gantenerumab在阿尔茨海默症和轻度阿尔茨海默症痴呆引起的轻度认知障碍(MCI)患者中的安全性和有效性。共1965例患者以1:1的比例随机接受Gantenerumab或安慰剂治疗,达到510mg的目标剂量。主要终点是116周时临床痴呆评分总和量表的得分(CDR-SB)较基线的变化。


结果显示,GRADUATEI和GRADUATEII研究中Gantenerumab组痴呆严重程度评分(CDR-SB)较基线降低值分别为-0.31(p=0.0954)和-0.19(p=0.2998),然而两者均无统计学意义。与安慰剂相比,GRADUATEI和GRADUATEII研究中Gantenerumab组患者的临床进展延缓的下降幅度分别为8%和6%。此外,Gantenerumab清除Aβ蛋白水平低于预期。


除了GraduateI和II两项研究的失败,Gantenerumab此前还遭遇了两次失败——


2010年,罗氏启动II期临床试验检验靶向β淀粉样蛋白肽单抗Gantenerumab的临床疗效,并且在2012年将这一临床试验扩展为II/III期临床试验。然而,在2014年,罗氏基于中期无效性检验的结果,终止了ScarletRoAD临床试验。(后续的生物标志物和疗效信号分析表明,在疾病进展最快的患者中,高剂量的ganteneurumab表现出一定疗效,因此有了GraduateI和II两项研究)


另一项代号为DIAN-TU-001的II/III期研究评估了Ganteneurumab针对常染色体显性遗传阿尔茨海默病(ADAD)患者疗效,2020年2月,罗氏宣布该研究未达到主要终点。


Crenezumab


Crenezumab一款靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物,适用于早期(前驱期或者轻度)阿尔兹海默病患者。2006年基因泰克从ACImmune手里获得的。罗氏收购基因泰克后,这一药物又落到罗氏手里。


今年6月,罗氏宣布Crenezumab在阿尔茨海默病预防倡议(API)项目中的II期临床未达到主要研究终点。


APIADAD试验最初由班纳阿尔茨海默病研究所(BAI)的研究人员提出,在尚未出现认知障碍,但是表现出AD最早生物学征兆的患者中开展的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组II期疗效验证研究。研究共招募252名受试者,随机分配接受crenezumab或安慰剂治疗,为期5-8年,其中94%的参与者完成了研究。该项研究旨在评估crenezumab在携带导致早发性阿尔茨海默病的特定基因突变的认知未受损人群中减缓或预防阿尔茨海默病的潜力。


结果显示,在认知能力或情景记忆功能变化两个共同主要终点方面,该试验未显示出具有统计学意义的临床获益;研究期间并未发现新的安全性问题。


与Gantenerumab相似的是,Crenezumab的研发也是屡屡败落——


在2014年,Crenezumab的II期研究失败,相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默病患者的认知及功能减退,没有达到主要终点。


2019年1月,罗氏宣布终止Crenezumab治疗早期AD的两项III期CREAD1和CREAD2临床研究,因为独立数据监测委员会的期中分析一线结果显示Crenezumab可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分CDR-SB评分)的主要终点。


尽管接连在阿尔茨海默病领域受到重创,罗氏却越挫越勇。新一轮败局之后,罗氏的下一步棋怎么走?是一条路走到黑还是就此打住,这或许还取决于能否在两款在研新药详细的研究数据分析中再发现新的获益点。


两款上市新药风波不断,出路难寻


目前,国内外已有两款阿尔茨海默病新药上市,分别为渤健的Aduhelm(美国上市)以及绿谷制药的甘露特钠胶囊(国内上市)。而这两款药物也是风波不断。


Aduhelm


Aduhelm是一种人类单克隆抗体,靶向β淀粉样蛋白(Aβ),可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。


2021年6月7日,FDA宣布加速审批渤健的单抗药物Aduhelm上市,用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍(MCI)及轻度阿尔兹海默病。但是该药一直饱受争议,获批之后,Aduhelm就先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响——


Aduhelm曾因临床试验的不完整性及两个III期试验结果相互矛盾,被FDA咨询委员会几乎一致否定。


在6月Aduhelm获得FDA的加速批准后,有3位FDA咨询委员会专家接连辞职,以示抗议。


由于Aduhelm试验结果缺乏有效说服力,美国多位医生公开表示不会在临床中推荐使用Aduhelm。


2021年7月8日,FDA宣布缩小Aduhelm适用人群范围和使用方法,使之与临床试验中研究的疾病阶段和人群相一致,仅仅用于治疗轻度症状的AD患者。


Aduhelm商业化上市后,患者接受Aduhelm治疗需要在医院静脉给药(约1小时)并配合监控,每4周输液一次,每次输液约4312美元,高剂量输液的成本约为5.6万美元/年,价格相当昂贵。Aduhelm获批后的第一个完整季度,即2021年第三季度的销售额仅为30万美元,业绩相当惨淡。


2021年11月初,一例老年患者接受渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm治疗后死亡;


2021年11月,渤健方面收到欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)对Aduhelm申请的“负面趋势投票”,CHMP拒绝Aduhelm在欧洲上市。


2021年12月早些时候,由于Aduhelm业绩惨淡,商业化上市失败,渤健计划裁掉多达1000名的员工,其中渤健首席研发官AlfredSandrock也因此被迫离职。


2021年12月20日,渤健决定大幅降价,将Aduhelm价格降低一半,从56000美元降至28000美元。


今年3月,卫材修订了与渤健的阿尔茨海默病联盟合作协议,根据新的协议显示,自2023年1月1日起,卫材将从渤健获得基于净销售额的分层版税,而之前卫材是与渤健分享Aduhelm的销售利润并共同承担损失。从变更内容来看,Aduhelm成为了卫材的“弃子”。


2022年4月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)正式决定将渤健旗下颇具争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm的医保覆盖范围严格限制为仅用于参与临床试验的患者。


2022年4月,渤健决定撤回在欧洲提交的Aduhelm的营销授权申请(MAA)。


……


甘露特钠胶囊


甘露特钠胶囊(GV-971,商品名:九期一)是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。其作用机制研究表明,GV-971通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。


2019年11月2日,GV-971被国家药监局有条件批准上市,用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。国内获批后,绿谷制药就开始对GV-971开始布局。GV-971国际多中心3期临床试验申请(IND)于2020年4月获得美国FDA批准,并于2020年10月启动。


今年5月,GV-971暂停国际布局。绿谷制药给出的解释为:受脱落率增高、资金等因素影响,目前在研的九期一®国际多中心三期临床试验将提前终止。


而围绕在GV-971上的争议多来自于学术界,主要针对的是临床试验数据、机制不清等问题——


2019年11月28日,饶毅实名举报耿美玉造假,称该研究“不造假是不可能的”。这主要是基于2019年9月6日,中国科学院上海药物所耿美玉团队的一篇论文登上了CellResearch封面,介绍了GV-971的原理。


2020年7月6日,饶毅教授再次在CellResearch上发布了一篇简短的评论,质疑耿美玉团队论文的“引用问题”和GV-971的“效用问题”。饶毅还表达了对该研究可信性的潜在担忧,并称自己从来没有遇到过一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解一种疾病。


2021年1月21日,科技部发布了《有关论文涉嫌造假调查处理情况的通报》,通报中对耿美玉研究论文的调查结论为:未发现有造假,但存在图片误用。


2021年12月,耿美玉诉饶毅名誉侵权案一审宣判,驳回耿美玉提出饶毅在有关平台赔礼道歉、恢复名誉的诉讼请求。法院审理认为,从医学发展的角度应当允许正当的学术争议和批评。


2022年5月16日,在“饶议科学”公众号发布文章《绿谷宣布停国外971试验无需“月黑风高夜”吧?停国内销售才是改弦更张第一步》再次质疑。在题为“躲什么?”一节中指出,“绿谷已经因为971赚了很多钱。这些钱难道不足够做这一点临床研究?还是因为担心露馅了,所以不敢继续。”


……


纵是机会渺茫,AD蓝海依旧诱人


目前,阿尔茨海默病患者约占全部痴呆患者的60%-80%,已成为严重的社会问题。据统计,全球阿尔茨海默病患者已超过5000万人,预计2050年将突破1.52亿人,其中65岁以上患者将达到1380万人。


除了罗氏和渤健,辉瑞、强生、礼来、默沙东、阿斯利康等跨国药企也纷纷被阿尔茨海默病市场的大蛋糕吸引,但几乎全军覆没。


2012年,辉瑞和强生宣布停止针对阿尔茨海默病药物Bapineuzumab的研发;


2016年,礼来广受瞩目的AD新药solanezumab在3期临床试验数据未达预期;


2017年,默沙东宣布停止开发BACE抑制剂(减低血浆中β-淀粉样蛋白的水平)药物verubecestat;


2018年,礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制Lanabecesta(BACE抑制剂)的Ⅲ期临床试验。


2018年,辉瑞宣布退出AD研发领域。


尽管已有诸多在研AD药物惨败的前车之鉴,但面对巨大的蓝海市场,依然有药企在前仆后继。


渤健和卫材lecanemab


虽然渤健和卫材合作的第一款AD药物Aduhelm陷入深渊,但是其合作开发的第二款药物lecanemab似乎有希望成为“重磅炸弹”。渤健和卫材对Aduhelm的期望也在向lecanemab逐渐转移。不负众望,今年9月,lecanemab在治疗轻度AD和AD导致的轻度认知障碍患者的3期验证临床试验中达到主要终点。同时,该试验达到所有关键性次要终点。


恒瑞医药SHR-1707


国内企业恒瑞医药也在开发一款靶向Aβ蛋白的单克隆抗体注射液SHR-1707,拟用于治疗阿尔兹海默病。2021年3月10日,SHR-1707的临床试验申请获得NMPA的默示许可,用于治疗阿尔茨海默病,SHR-1707为国内首个申报临床的Aβ抗体。此外,SHR-1707已在美国开展了一项I期、随机、双盲、安慰剂对照研究,以评估健康成人和老年受试者单次静脉注射SHR-1707的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。


诺华Amilomotide


诺华开发了一款Aβ疫苗Amilomotide,一项IIb期双盲安慰剂对照试验结果显示,Amilomotide组受试者产生强烈血清学反应,150μg剂量组有55.1%受试者产生Aβ免疫球蛋白,450mg剂量组这一比例为81.1%,获得积极结果。


新药研发不易,而对于“研发黑洞”阿尔茨海默病这条赛道而言,更为艰难。放弃很简单,但是,选择这条路,万一成功了呢?


参考资料:

1.新浪医药《在研新药屡屡失败,两款上市药物争议不断,阿尔茨海默病新药研发到底有多难?》

2.柏思荟《除了渤健,阿尔兹海默病还有哪些在研药物?》

3.企业公告等公开资料


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责任编辑:三七


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