日前，安进发布今年第三季度财报，在经历了第二季度短暂的增速放缓后，Sotorasib在美国的增速回升，Q3实现营收6100万美元，较Q2的5100万美元有大幅提升。

2021年5月28日，美国FDA批准安进公司的Sotorasib上市，人类终于有了第一个靶向KRAS的药物，打破了近40年来KRAS靶点不可成药的定论。这款FIC新药自然也被安进寄予厚望，作为未来几年重要的增长动力极。

随着研究的进一步深入，越来越多的KRAS抑制剂进入临床试验阶段。KRAS突变是较早揭示的致癌因素之一，针对这一靶点的研发屡屡受挫，而Sotorasib的上市无疑揭开了KRAS突变相关癌症治疗的新格局。

KRAS突变如何导致癌症？

RAS是小GTP酶超家族的一员，在人体中有四种RAS蛋白，分别是HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B。其中KRAS4A和KRAS4B是KRAS的两种异构体，由同一个基因的选择性剪接产生。 

RAS超家族

图片来源：Acta Pharm Sin B. 2018 Jul;8(4):552-562. doi: 10.1016/j.apsb.2018.01.008.

KRAS是一种GTP结合蛋白。KRAS在KRAS-GTP活化与KRAS-GDP失活状态之间循环，该循环被上游的RTK激活，受到一系列细胞因子的调控。鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs，如SOS）催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活；GTP酶激活蛋白（GAPs）使得与KRAS结合的蛋白水解成成GDP，从而使KRAS失活。

KAS-GTP循环及其下游信号通路

图片来源：KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展[J].临床药物治疗杂志,2022,20(03):13-21.

在正常细胞中，激活状态的KRAS能够激活下游PI3K、MAPK以及NF-κB等多条细胞信号通路，这些信号通路在细胞生长、分化、增殖中发挥着重要作用。当KRAS基因突变后，KRAS与GAP的结合受到影响，使得GTP的水解受到抑制，导致GTP结合型的KRAS不断累积，从而导致下游多条信号通路异常激活，刺激细胞持续增长，最终导致肿瘤的发生。 

KRAS突变是人类肿瘤发展最常见的驱动因素之一

RAS突变或扩增在人类癌症很常见，其中KRAS突变是人类肿瘤发展最常见的驱动因素之一，早在1982年就被首次报道。KRAS突变主要集中在第12、13以及61号密码子上。约17%的实体肿瘤有KRAS突变，包括约90%的胰腺癌、约50%的结肠癌和约25%的肺腺癌。NRAS突变在黑色素瘤和血液系统肿瘤中较为常见。由于KRAS突变在实体瘤中广泛存在，这也使得KRAS成为癌症治疗的潜在靶点之一。 

不同RAS突变在人类癌症中的比例

图片来源：The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology.

靶向KRAS为何难以实现？

KRAS突变是癌症的驱动原因发现距今已有40年。这40年中，研发人员基于传统理论开发的靶向KRAS小分子抑制剂均以失败告终，使得KRAS一度被认为是不可成药的靶标。那为何靶向KRAS难以实现？首先，KRAS蛋白近似于球形，表面光滑，缺少药物结合的口袋。其次，基于传统理论，要抑制体内的GTP-KRAS，需要与胞内GTP竞争KRAS的结合位点，而KRAS与GTP的亲和力在皮摩尔级别，这一操作很难实现。再次，靶向GTP结合位点的小分子抑制剂会不可避免地抑制野生型KRAS，带来较大的毒副作用。基于上述原因，靶向KRAS基本不可能实现。

结构生物学打破KRAS不可成药定论

数十年来，研究者对于KRAS抑制剂的研究均以失败告终。结构生物学的发现带来了新的认知，人们对于KRAS蛋白晶体结构的解析也更为细致。2013年Shokat等发现了KRAS上未被发现的“开关-II口袋”（switch-II pocket）。抑制剂与该区域结合后，可以诱导KRAs处于非活性构象，进而阻断胞内信号传导。switch II区域具有高度的可变形，KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸提供了一个潜在的共价结合位点。KRAS G12D突变蛋白的天冬氨酸可以形成盐桥，这使得靶向KRAS突变成为可能。

KRAS(OFF)变构调节剂研发现状

基于上述理论开发出了ARS-853、ARS-1620以及所有进临床的KRAS G12C抑制剂，包括sotorasib和adagrasib（第二款进临床的KRASG12C抑制剂，目前处于申报上市阶段）。2021年5月28日，美国FDA批准安进公司的Sotorasib上市，人类终于有了第一个靶向KRAS的药物。

除此之外，罗氏、诺华、礼来和益方生物均有靶向KRAS G12C的药物。针对于KRAS G12D的化合物MRTX1133正处于临床前研究中。

数据来源：根据公开资料整理

KRAS（ON）抑制剂或许更加有效？

包括Sotorasib在内的KRAS G12C抑制剂都是将激活状态的KRAS转变为非活性构象，但在转变过程中，仍会有活性构象的KRAS存在。那能否直接靶向活性构象KRAS呢？研究人员发现，处于激活状态的KRAS在与Cyclophilin A相结合时，可以形成一个临时的药物结合口袋，靶向该结合口袋可以使活性构象的KRAS不能发挥生物学效应，从而阻断下游信号的传递。

基于这一策略，Revolution Medcines公司研发的RMD-6291的已计划提交IND，研究结果显示25 mg/kg的RMD-6291与100 mg/kg的Adagrasib效果相当，两个药物原理不同，RMD-6291后来者居上也有可能。

KRAS抑制剂耐药后如何应对？

肿瘤的异质性给使得小分子抑制剂的耐药不可避免，而KRAS通路的复杂性和KRAS突变的多样性使得KRAS抑制剂更易耐药。而目前进展较快的两个抑制剂均是结合在KRAS G12C上的氨基酸残基，KRAS的二次突变会使得这两个药物的获得性耐药更易出现。KRAS的下游的MAPK信号通路有自我调节的激活途径，MET、ALK等其他旁路信号的激活也会导致适应性耐药。目前Sotorasib单药治疗的耐药已在NSCLC患者中出现。

靶向蛋白降解的PROTAC药物和联合用药是克服KRAS耐药的两大方向。靶向RAS下游的RAF、MEK、ERK均可以显著增强KRAS抑制剂的疗效，联合PI3K、mTOR以及PD-1抑制剂的研究也在进行中。

KRAS抑制剂的上市，补上了靶向KRAS信号通路抗癌治疗的最后一块拼图。未来KRAS抑制剂与其下游靶点抑制剂的联用，KRAS抑制剂与免疫抑制剂的联用，或许会成为KRAS突变肿瘤的标准治疗方案。期待随着技术的不断迭代，靶向KRAS为我们带来新的治疗格局。

责任编辑：琉璃

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