10年时间，风云变幻，制药领域也将发生显著变化，尤其是一批超级“重磅炸弹”将跌落专利悬崖，这让制药巨头们在投资者为他们的下一个重磅药叫好时，坐上了一个较尴尬的位置。

近日，Fierce Pharma发布了一份10年内即将专利到期的重磅专利药名单，其中有9种药品为2020年全球畅销药，包括修美乐、可瑞达、瑞复美、艾乐妥全球最畅销的前4名年销百亿美金的重磅药品在内。

从企业角度，百时美施贵宝将是近十年来可能失去专利独占权的药物最多的制药商，重磅畅销产品瑞复美、艾乐妥和欧狄沃均将面临专利悬崖；其次默沙东也有两款明星药在内；此外，全球药修美乐也将在2023年面临着专利到期，近200亿美金市场，在仅仅只剩下一年半的时间里，是否做好了药品专利到期后仿制药参与竞争的准备？

十年内即将专利到期的重磅药品TOP15名单

01

修美乐（Humira）

公司：艾伯维

2020 年销售额：198 亿美元（美国为 161 亿美元） 

关键专利到期时间：2023 年  

 修美乐是全球第一个全人源单克隆抗体，2002年获美国FDA获批上市，自2012年始，修美乐已经连续七年拿下全球处方药销量第一的宝座，2020 年全球创造了 198 亿美元的收入，去年在美国的销售额为 161 亿美元；为艾伯维创造了约43%的总收入。

由于修美乐为艾伯维带来了巨额收入，因此艾伯维非常努力地捍卫阿达木单抗的专利权。但

自2017年9月艾伯维与安进签署首个Humira生物仿制药协议以来，其专利战一直是硝烟四起，总共签署了至少八项Humira生物类似协议，其中包括勃林格殷格翰、辉瑞、三星生物、迈兰、山德士等在内，最后妥协共享市场，阿达木单抗生物仿制药最早可于2023年进入美国市场上市。

现距离专利到期时间仅剩一年半 ，大批生物类似药或将美国上市，艾伯维该如何破解Humira专利断崖困局，是否还能继续稳坐“药王”宝座，拭目以待！

02

可瑞达（Keytruda）

公司：默克公司

2020 年销售额：143.8 亿美元

关键专利到期时间：2028 年

 Keytruda是一种 PD-1 抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、头颈癌、肝细胞癌（HCC）、肾癌等10多种癌症适应症。2020 年销售额同比增长 30% ，总销售额达 144 亿美元。

据默沙东表示，目前Keytruda的开发还处在早期阶段！截至今年3月底，有超过1450项临床试验在30多种癌症类型中测试，检验Keytruda在不同环境下治疗癌症患者的疗效，其中有超过1050项试验进行组合疗法临床试验。此外，据Evaluate Pharma分析报告指出，Keytruda预计将在2023年取代艾伯维的Humira，成为世界上最畅销的药物，且有望2026年全球销售额达到243.2亿美元。 

不过，Keytruda如今变得越成功，默沙东就越需要在2028年该药物跌落专利悬崖之前做好准备。 生物仿制药已经在酝酿之中。 一家名为PlantForm Corporation的加拿大公司最近公布了与巴西卫生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz的合作，为巴西市场开发Keytruda的生物类似药。 此外，总部位于悉尼的neulone Pharmaceuticals与印度血清研究所(Serum Institute of India)合作开展了10个生物类似项目，其中一个就参照了Keytruda。 

03

瑞复美（Revlimid）

公司： 百时美施贵宝

2020 年销售额：121 亿美元

关键专利到期：  2025 年至 2026 年

 Revlimid一种用来抗肿瘤及控制肿瘤细胞增殖的免疫调节制剂，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和其他疾病，原研药是由美国新基（2019年被BMS以740亿美元收购）医药研发的新一代抗肿瘤药物，2006年被美国食品药品监督局(FDA)批准上市。

2020年Revlimid全球销售额达121.5亿美元，据Moody ' s分析预测，尽管Revlimid目前为全球畅销药第三名，仅次于Humira和Keytruda，但是随着仿制药竞争者将在2025年至2026年之间加入竞争，这种风头正迅速消退。

第一个模仿者来自印度的 Natco Pharma，最早可能会在 2022年 3月推出，尽管数量有限，但在此之后不久的某个时候，还会有更多仿制药上市。

04

艾乐妥（Eliquis）

公司： 百时美施贵宝&辉瑞

2020 年销售额：92 亿美元 

关键专利到期时间：2027 年至 2029 年

 Eliquis由辉瑞和百时美施贵宝联合研发的一种抗凝剂，于2011年首先在欧洲批准上市，而后2012年在美国上市。用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险，也可用于预防深静脉血栓的形成。

自获批上市以来，Eliquis成为辉瑞和 BMS 的明星，2020年销售额为 91.7 亿美元，比 2019 年增长 16%，在 2020 年全球最畅销药物前五名中占有一席之地。

但多年来，辉瑞和百时美施贵宝一直在努力对抗仿制药的竞争对手，2017年有25家公司申请FDA批准其仿制药。同年8月，美国专利商标局授予 Eliquis 一项关键物质成分专利，将其专利从 2023 年 2 月延长至 2026 年 11 月。此外，该抗凝药物还有另一项配方专利，该专利有效期至2031 年。 

目前，尚不清楚 Eliquis仿制药何时会开始渗透，但 BMS表示预计仿会在 2026年之后，2031 年之前进入。

05

艾力雅（Eylea）

公司：再生元 、拜耳

2020 年销售额：83.6亿美元

关键专利到期时间：  2025 年至 2026 年

 艾力雅为全球首个完全人源化的融合蛋白，一种治疗糖尿病相关视网膜病变的治疗药物。 再生元 在美国销售此药，德国拜耳集团则在海外销售此药。2020年艾力雅全球销售额达83.6亿美元，较2019年增长7%。

据悉，韩国三星 Bioepis 于去年 6月底开始对其Eylea生物类似药SB15 进行后期研究，预计试验将于明年4月结束；韩国 Alteogen、Celltrion 和 Samchundang Pharm 等公司也在积极研究Eylea类似药。

此外，山德士今年5月表示，将很快启动Eylea类似药3期临床试验的注册；Amgen也预计将在 2022年4月完成Eylea类似药的3期临床试验。

值得注意的还有一大潜在威胁为罗氏Lucentis（雷珠单抗）生物类似药，三星Bioepis/渤健的SB11，该药已获FDA生物制品许可申请，如果在2021年下半年顺利获批上市，它可能会以低价抢占Eylea的很大一部分市场份额。 

06

喜达诺 （Stelara）

公司：强生公司 

2020 年销售额：77 亿美元 

关键专利到期时间：  2025 年至 2026 年 

 Stelara为一种单克隆抗体药物，是强生的一款重磅抗炎药，用于治疗斑块性银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，2020年全球销售额达77亿美元，比2019年增长了21%。但是其最终也不得不面临专利到期后仿制药的竞争。

据悉，韩国Celltrion就是竞争者中研究进展最快的企业，其候选产品已进入临床三期，预计2022年下半年研究结束，如若成功2023年或2024年就将推出上市。

此外，据悉，Bio-Thera Solutions、Epirus biopharmacpharmaceuticals和NeuClone在内的其他几家生物仿制药制造商也在进行该药类似药的早期试验。

07

欧狄沃 （Opdivo）

公司：百时美施贵宝

2020 年销售额：69.9 亿美元

关键专利到期时间：2028 年

 Opdivo全球首个获批的PD-1抑制剂，自获批上市后，一直位列全球畅销药排行榜之列，成为百时美施贵宝当仁不让的明星药物。与Keytruda成为最直接的竞争对手，但是由于其在非小细胞肺癌上面研发的受阻，Opdivo近年来的销售被Keytruda反超，2020年，Opdivo仅70亿美元，较上一年下降3%。

近年来为巩固Opdivo的地位，BMS一直在扩大Opdivo适应症，以及联合其他药物拓展组合疗法。但其在拓展适应症方面遭遇过多次失败，现据BMS最近提交的证券文件，Opdivo又将于2028年在美国失去专利保护，此外，悉尼NeuClone、瑞典Xbrane、中国的绿叶制药已是在开发生物类似药。

随着竞争对手和专利悬崖的逼近，Opdivo能否在接下来的时间里稳住其市场前景，仍旧需要在临床研究方面取得重大突破而不是屡屡受挫。

08

特威凯（Dolutegravir）

公司：葛兰素史克

2020年销售额：60亿美元

关键专利到期时间：2027年至2029年

 Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研发的新一代HIV治疗药物，2013年8月12日获美国FDA批准上市。为GSK最畅销的HIV品牌药物之一，2020年销售收入占GSK总体的四分之一，达60亿美元。

但随着其2027年分子专利以及2029年晶型专利的到期，Dolutegravir不得不面临仿制药的挑战。据悉，2014 年，药物专利池（MPP, Medicines Patent Pool）与VIIV 签署相关协议，使仿制药制造商能够面向具有最高 HIV 负担的国家生产低成本版本 DTG。 截至 2020 年底，有 121 个国家的儿科用 DTG 和 95 个国家的成人用 DTG 获得了 MPP-ViiV 仿制协议授权（即专利自愿许可协议）。

此外，GSK在HIV领域，正面临两大巨头吉利德和默沙东的竞争，在今年3月份宣布两家公司计划将他们的lenacapavir和islatravir两个抗病毒药物结合起来，开发每周一次的口服疗法和每三个月一次的注射疗法；且已获得令人鼓舞的数据。

为应对关键专利到期的损失，填补市场空缺，GSK着眼于更方便的长效注射剂，而不是日常药片，但最终结果能否稳固其在HIV领域市场地位，静观其效。

09

爱博斯（Ibrance）

公司：辉瑞

2020 年销售额：53.9 亿美元

关键专利到期时间：2027 年

Ibrance是全球首个被批准用作癌症疗法的CDK4/6抑制剂，用于女性绝经后晚期或转移性HR+/ HER2-乳腺癌的联合治疗。一直是辉瑞制药的重磅炸弹药，2020年销售额达 53.9 亿美元，同比增长9%。

目前，Ibrance正面临两大竞争对手，诺华的Kisqali和礼来的Verzenio；此外，2020年接连宣布Ibrance作为辅助治疗的两项临床失败；前行者的跌倒给了后者超越的机会；礼来的Verzenio可能是第一个入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌复发的CDK4/6抑制剂。

据辉瑞年报数据显示，在美国，Ibrance已占据CDK抑制剂类别的近90%市场份额、占据一线CDK抑制剂市场的80%份额。而诺华、礼来的CDK4/6抑制剂年销售额近两年更是以翻倍的速度增长，正在侵蚀着Ibrance市场，且2027年Ibrance将失去在美国的市场独占权，一些仿制药企业也已蠢蠢欲动了。

10

Januvia & Janumet 

公司：默沙东

2020 年销售额：53 亿美元

关键专利到期时间：2022 年至 2023 年

 Januvia & Janumet 是默沙东双胍类与DPP-4抑制剂的复方制剂，在全球的收入达53亿到61亿美元。但是Januvia+Janumet的市场销量却自2012年开始陷入停滞，尤其是2019年其销量出现明显下滑，降幅为7%，2020年再度下滑4%。

多年来，默沙东一直不遗余力地保护其 Januvia和 Janumet（西他列汀和二甲双胍的专利。    但Sun Pharma 和印度 Zydus Cadila 在内的许多公司的仿制药西他列汀版本已获得 FDA 批准，并将在默克的专利到期时准备推出。 此外，礼来的Trulicity（度拉糖肽）以及诺和诺德的Ozempic（司美格鲁肽）也是其不容忽视的竞争对手。

随着专利期满，小分子DPP-4抑制剂这棵老树或难逃药品生命周期的轮回。

11

度拉糖肽（Trulicity）

公司： 礼来 

2020 年销售额：  51亿美元

关键专利到期：  2027 年至 2029 年

Trulicity是礼来寄予厚望的一款GLP-1受体激动剂，于2014年9月进入市场，首次突破50亿美元销售额，成全球排名第15位的畅销药；达到 50.7 亿美元，整体销售额增长4% 。

尽管目前礼来Trulicity仍旧在一路高歌猛进，但是随着时间的推移，也不得不面对专利到期的压力，尤其是诺和诺德的Ozempic（司美格鲁肽）。 

不过，药智网根据已公布的数据，在头对头临床研究中，Trulicity击败了阿斯利康的Byetta和默沙东的Januvia/二甲双胍联合疗法，同时也证明了其疗效优于诺和诺德重磅药物Victoza。并正在努力开发它希望成为下一个糖尿病重量级的药物，即 GIP/GLP-1 双重激动剂 tirzepatide。

12

Prolia/Xgeva

公司：  安进

2020 年销售额：  46 亿美元 

关键专利到期时间：  2025 年至 2026 年 

 地舒单抗（denosumab）是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，首个应用于骨质疏松症的生物制剂，由安进研发，目前在全球获批多个适应症。2020年实现46亿美元的销售额。

但是据其年度文件，安进列出了 2021年至 2025年间denosumab专利到期时间 。山德士、Samsung biopeis和中国台湾的喜康生技（JHL Biotech）等已在开始仿制denosumab；且山德士类似药正在进行3期试验，预计2022年7月结束。

不过为缓解专利到期销售额下降的痛，安进一直在布局，2019年上市的新一代骨质疏松症药物Evenity，去年实现了85%的增长，达到3.5亿美元。

13

可善挺（Cosentyx）

公司： 诺华

2020 年销售额：40 亿美元

关键专利到期时间：2025 年至 2026 年

 Cosentyx是全球首个白介素-17A（IL-17A）抑制剂，为全球首个获批上市的IL-17A单抗，在上市次年，Cosentyx就成为年销售额11.28亿美元的重磅炸弹，2020年销售额已达39.95亿美元，Cosentyx已经是诺华销售额排名第一的产品。

据悉，截止目前， Cosentyx包括在内目前已经有四款同靶点药物获上市（另外三款为：Taltz、 Siliq、Efleira）。另，2020年9月22日，优时比的IL-17A/IL-17F 双重中和单抗Bimekizumab的上市申请已经获得FDA和EMA受理，用于治疗中重度斑块状银屑病。

随着专利期逐渐逼近，竞争或将越来越激烈。

14

安吉优 （Entyvio）

公司：武田 

2020 年销售额：40亿美元

关键专利到期时间：2025 年至 2026 年

 Entyvio是一种肠道选择性人源化单克隆抗体，于2014年5月获美国和欧盟批准上市，用于治疗对常规治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）成人患者。

且值得提及的是，2019 年，Entyvio 与 Humira 进行头对头试验的结果显示出卓越的疗效和安全性，变革性试验促使Entyvio 成为 UC 领域的主导药物，从 2019 年到 2020 年销售额增长了 29%，达 40亿美元。

不过，至2025年该药品就将面临专利到期的调整，最后几年了，武田制药又该如果把握好市场独占期？

15

诺和力 （Victoza）

公司： 诺和诺德

2020 年销售额：  30 亿美元

关键专利到期时间：  2022 年至 2023 年

Victoza是诺和诺德推出全球第二个上市的GLP-1RA类降糖药，分别于2009年6月与2010年1月先后获FDA与EMA批准，虽然比艾塞那肽晚4~5年上市，但是在诺和诺德的大力推广与多项上市后临床试验的支持下，利拉鲁肽上市后迅速占据GLP-1市场。

值得一提的是，在2018年乃至之前的7年时间，诺和诺德的利拉鲁肽一直占据着GLP-1受体激动剂的销售榜首， 2019年终于让位于礼来的度拉糖肽。此外，其2020年年报中表示，Victoza的活性成分专利将于明年在日本到期、2023年在美国和德国到期，而在中国已经到期。

或许随着专利悬崖的到来，Victoza会有一定的销售额下降，但是诺和诺德可能并不会立即面临仿制药竞争。其在GLP-1 领域一直在深耕布局，Ozempic、Rybelsus以及Wegovy展示出了较好的市场前景。

参看文献与数据：

1. 药智数据

2. The top 15 blockbuster patent expirations coming this decade

责任编辑：三七

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