RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因, 大约 30%的肿瘤中含有RAS突变。KRAS、HRAS和NRAS 3种亚型均被发现在肿瘤中存在突变, 其中以KRAS突变最为常见, 占 RAS突变的 80% 左右。KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见, 特别是在胰腺癌中高达90%。

尽管KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识，但是至今尚无靶向KRAS的药物获批上市。一度被认为是“不可用药”，但近年，专门针对KRAS G12C突变的新型药物显示出了希望，且在2021年AACR会议上公布的新一代KRAS G12C抑制剂结果亮眼！

KRAS靶点发现

早在1982 年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了突变的 RAS基因，这使RAS成为首个被发现的人类肿瘤基因。

RAS 在细胞信号转导过程中发挥核心作用：在分子水平上可以调控转录、翻译等过程，在细胞水平上可以调节细胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突变致癌约占人类癌症的 30%，因此，RAS 一直被视为肿瘤治疗的重要靶点。

图1 RAS蛋白结构（来源：参考资料[2]）

RAS 通过在非活性状态（与 GDP 结合）和活性状态（与 GTP 结合）之间循环，发挥着二元开关的作用，其中GTP 的水解是二元开关过程中的关键步骤。

为什么“不可成药”

长期以来，针对 KRAS的靶点难以成药，其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。北京加科思新药董事长兼CEO王印祥博士曾说到KRAS抑制剂难以成药的原因，一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别；二是KRAS作为GTP酶，相对一般激酶（Kinase）的纳摩尔级别结合亲和力， KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高，这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。

直到2013年，UCSF（加州大学旧金山分校）的Kevan Shokat教授在Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，这一进展推动了相关在研新药进入下一个开发阶段。

转机出现，KRAS抑制剂相继进入临床

过去 40年来, 针对 KRAS突变肿瘤的药物研发的探索从未停止。当前， RAS领域最受关注的是特异针对KRAS-G12C的共价抑制策略, 被认为是最有可能在近期取得突破的KRAS抑制剂研发方向。

图2 全球KRAS靶点药物研发进展    来源：药智数据

目前进展最快的是安进的AMG 510，已在2020年年底向美国FDA递交了的新药申请（NDA）。此外，它还获得FDA优先审评资格和突破性疗法认定，并在中国被纳入突破性治疗药物程序。

AMG 510：是一款由Amgen开发的first-in-class的KRAS G12C共价抑制剂。AMG 510在2期试验CodeBreaK 100 (NCT03600883)中，治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC，其中81%的受试者在接受过含博化疗和PD-(L)1抑制剂后疾病进展，结果显示ORR达到37.1%, DCR为80.6%。目前，MG 510已经在美国申报上市，用于二线及以上KRAS G12C突变的NSCLC患者，PDUFA日期为2021年08月16日，有望成为首个获批上市的KRAS靶向药物。

MRTX849（adagrasib）：是另一款靶向KRAS G12C的抑制剂，在临床研究中对一部分NSCLC患者显示出初步的抗肿瘤活性。根据Mirati Therapeutics公司在2020年10月公布的数据，其中包括潜在注册性2期临床试验的数据，在治疗晚期NSCLC患者中，adagrasib作为单药疗法达到了45%的确认ORR和96%的DCR。

LY3537982：是礼来公司的新一代KRAS G12C抑制剂，在临床前试验中显示出比AMG 510和MRTX849更高的活性，可实现＞90%的靶点占据。在今年4月召开的AACR年会上，礼来LY3537982临床前研究结果显示，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982抑制KRAS与GTP结合的IC50达到3.35 nM。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。临床前研究还发现，某些靶向疗法与LY3537982联用可能产生更好的抗癌效果，其中包括特异性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂cetuximab。

除了KRAS G12C共价抑制剂，还有肿瘤疫苗、SOS1抑制剂以及PROTACs等靶向 KRAS 的药物的开发也取得了一定进展。

mRNA-5671：是靶向 KRAS 的 mRNA 肿瘤疫苗，由Moderna Therapeutics 公司与 Merck & Co.合作开发。mRNA-5671 能在体内产生大量的抗原，引导 T细胞寻找并攻击表达 4 种关键 KRAS 突变体（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的细胞。mRNA-5671 可以直接在宿主细胞中表达 KRAS 抗原，比基于 DNA的疫苗更容易降解，减少了不良反应，比基于肽的疫苗也能更有效地促进 T 细胞做出免疫反应。目前，为了更加充分地利用免疫系统能力，mRNA-5671在与 PD1 抑制剂 pembrolizumab 联合使用。

BI 1701963：是勃林格殷格翰（BI）公司开发的一款SOS1抑制剂， 通过与SOS1 的催化位点结合，阻止 KRAS-GDP 的相互作用。BI 1701963能广泛针对 KRAS 等位基因（G12D、G12V、G12C 以及 G13D）表现出活性，同时保留了KRAS与SOS2的相互作用。目前已经启动临床研究, 并将中国纳入了其全球早期临床开发项目。

多家中国公司布局

目前，全球在研KRAS靶向药物已有数十个，大部分处于临床前研究阶段，进展最快的是安进开发的AMG 510，处于NDA阶段。

中国在研KRAS靶向药物也已有多款药物申报临床，包括加科思的JAB-3068和JAB-3312、贝达药业的BPI-421286、益方生物的D-1553、勤浩医药的GH35，以及百济神州与安进合作的AMG-510。

图3 中国申报临床的靶向KRAS药物  数据来源：药智数据

百济神州

2019年11月，百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作，共同开发包括KRAS G12C抑制剂AMG 510在内的二十余款疗法。如前文所言，百济神州与安进合作研发AMG 510目前已经处于上市审批阶段，预计很快将获批上市。目前，AMG 510已在中国获批临床，并已被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单。

加科思

加科思已有2款靶向KRAS通路抑制剂进入临床研究。

JAB-3068是加科思第一个进入临床的SHP2抑制剂，于2018年首次登记临床研究，目前处于Ⅱ期阶段，并且在2019年2月获得FDA治疗食管癌的孤儿药资格认定。

JAB-3312是加科思第二个靶向KRAS通路抑制剂，目前该项目已在美国和中国多家医院启动了临床I期研究。并在2020年10月获得FDA治疗食管癌的孤儿药认定。

贝达药业

BPI-421286胶囊是贝达药业研发的一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS-G12C口服小分子抑制剂，已获国家药监局批准临床，拟用于携带KRAS-G12C突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

益方生物

D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。D-1553在临床前研究中显示出优异的选择性及肿瘤抑制效果，目前已经在美国、澳大利亚、中国等国家及地区启动了国际多中心1/2期临床试验。

勤浩医药

GH35是勤浩医药研发的一款KRAS G12C抑制剂，2021年4月该药的临床试验申请获CDE受理。

新的挑战与机遇

历经近40年的不懈努力，人们第一次距离攻克KRAS突变肿瘤如此接近。若KRAS抑制剂能够经历临床试验的重重考验并成功上市，其在肿瘤界产生的影响力或可比肩PD1单抗的影响力。

然而，挑战仍然存在。分子靶向药物出现耐药几乎是难以避免的，KRAS-G12C抑制剂的获得性耐药发生也是可以预见的。在2021 AACR年会上，Dana-Farber癌症研究所发布报告，他们在30例带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者中开展了研究，这些患者在临床试验中使用Adagasib治疗后疾病进展，研究人员发现多种靶点上的KRAS改变和靶点外旁路机制导致了患者出现获得性耐药。

每一个靶点由发现到应用都需要经历很长时间的积累，在解决了“不可成药”之后，临床有效性、耐药性的比拼势必将会开始。随着基础科研和制药技术的进步，将不可能逐步变为了可能，KRAS抑制剂还会有哪些惊喜，让我们拭目以待。

参考来源：

1.各公司官网和公开信息

2.许俨钊，文辉，崔华清．KRAS 抑制剂的研究进展．药学学报.

https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20210129.1019.005.html

责任编辑：琉璃

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