上月初，药明生物、合全药业与德国公司Tubulis共同宣布，三方建立战略合作伙伴关系，共同推进Tubulis的创新ADC药物的开发。

Tubulis作为专注于ADC药物开发的生物技术公司，已经具备了从单克隆抗体分子和毒素荷载的制备到ADC分子的成型的早期开发技术体系，而该公司的创新性则体现在ADC分子的筛选和制备方面。

   P5 conjugation

由于ADC是复合型的分子，其最终的效果取决于抗体部分和毒素载荷部分的共同作用，因此，ADC分子的优化不仅仅是2个部分的单独优化，更多的是需要得到综合之后的最佳效果。而当这2个部分都有多个候选分子时，我们便需要新的技术手段，替代逐个分子制备和评价的低效方式，减少工作量，节约研发时间和成本（本质的逻辑就是尝试用验证“X + Y”个候选分子的时间完成“X * Y”个分子的验证）。

针对这个问题，Tubulis开发了所谓“P5 conjugation”的技术。该技术的核心是将ADC分子的偶联制备过程高通量化，从而实现多种候选抗体分子和多种linker-payload分子的组合筛选。

另外，研究显示，他们使用的linker的稳定性优于目前工业界常用的马来酰亚胺接头的linker。

结合特定的功能模型，便可以实现高效率的候选分子挑选。

   Tub-tag conjugation

至于ADC分子筛选后的最终结构，Tubulis采用的是基于微管蛋白酪氨酸连接酶（tubulin tyrosineligase，TTL）的定点偶联技术。

之前的研究已经发现，TTL能够通过将酪氨酸催化连接到α-微管蛋白的C末端，参与微管稳态的调控。而Tubulis则利用该原理，利用TTL将酪氨酸衍生物（以及整个linker-payload）修饰到一段由14个氨基酸构成的亲水的底物肽段（Tub-tag）的C末端。而这段肽段被融合在单克隆抗体轻链的末端，从而实现定点偶联。

小编总结

结合生化技术和细胞学检测手段，实现复合型药物的高效初步筛选和优化，是药物早期开发阶段的发展趋势之一，在ADC领域如此，在双/多特异性抗体等领域也是如此。虽说早期开发阶段所需的时间和资金成本在药物的整个开发流程中占比很小，但任何环节的优化对于企业来说都可以变成竞争优势，任何环节的优化都可能对其他环节甚至整个研发系统产生潜在的积极影响。

但Tubulis的技术平台也并非没有缺陷。”P5 conjugation”本质上依然是针对抗体上cystine位点的偶联，反应的均一性相对目前常用的偶联方法并没有实质性的改善，因此筛选过程中得到ADC样品依然是混合物（或许是因为小编得到的信息并不全面）；而分子成型时用的是“Tub-tagconjugation”，反应的均一性相对更好，且linker-payload的偶联位置与“P5 conjugation”不同，如此，筛选过程和最终的分子成型过程有一定的逻辑偏差，整个体系并不严密，需要更多的论证工作加以配合。如果ADC候选分子的筛选过程就采用更高效的偶联方法，甚至将分子筛选过程与最终制备过程所用的偶联方法统一，实际的效果或许更佳。

责任编辑：琉璃

声明：本文系药智网转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容！