靶向类浆树突细胞（pDC）成为治疗SLE的潜力方向

近日，Viela Bio公司在美国风湿病学会上公布了VIB7734（ILT-7 mAb）在皮肤型红斑狼疮（CLE）的Ib期疗效数据。本项研究（VIB7734.P1b.S1）共招募31例患者分为4组，患者在标准治疗基础上分别接受5/50/150mg,SC,Q4W，研究结果显示，150mg组在降低IFN/pDC数/CLASI-A改善方面具有显著优势，无不良事件增加（73% vs. 67%）。

表1.VIB774临床研究概况

同样靶向pDC的公司还有渤健，其在研的BIIB059为靶向血液树突状细胞抗原2(BDCA2)的全人源化IgG1单抗。在PhaseII-LILAC试验中，招募具有皮肤表现的活动性SLE，患者接受BIIB059（450mg,SC,Q4W）治疗，24周时疾病活跃关节总数的绝对改变量较安慰剂组降低3.4，达到主要终点，如下图。

SLE与pDC的相关性

SLE是一种累及机体多个系统的自身免疫疾病，具体病因学不清楚，遗传，免疫，内分泌及环境等多种因素参与疾病进程（皮肤型红斑狼疮相对局限，脏器损伤相对轻微）。美国患病率72.1-74.4/10万，中国患病率居世界第二（70/10万），约有患者100万，女性发病风险是男性的10倍。由于SLE对器官造成的损伤往往是不可逆的，疾病的早期诊治十分重要，但我国由于风湿免疫专科相对缺乏，患者临床表现异质性大，早期患者常因症状就诊而散落于不同科室，早期诊断困难。另一方面，SLE治疗药物有限，常规用药为糖皮质激素，治疗不规范或患者依从性不好常导致疾病反复，系统损伤呈进行性加重。

50-75%的成人及高达90%的儿童SLE患者I-IFN调节基因呈上调，SLE患者循环系统pDC数量是降低的，炎性组织如皮肤/肾脏中pDC常被激活。ILT-7是pDC的表面Marker，而pDC则是产生IFNα最主要的细胞。pDC/IFN导致SLE发病的潜在机制如下：包含自体核酸的免疫复合物、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等刺激pDC产生I-IFN，IFN一方面作用于多种免疫细胞，如T、B、Th17等，促进自身抗体的产生；另一方面，IFN与受体结合通过激活下游信号通路参与炎性反应。

图1. pDC/IFN导致SLE发生的潜在机制

已上市的SLE药物

除传统羟氯喹、糖皮质激素等，在过去60年中，贝利尤单抗 (BLys, GSK）是首个SLE领域获批的生物制剂（2011，FDA），2017年皮下制剂上市，中国于2019年批准与常规治疗联用，治疗常规治疗下仍高疾病活动性且自身抗体阳性的成人患者，公布价格为1976元/120mg（推荐剂量10mg/kg，60kg成人单次注射价格为9880元）。联合标准治疗后，将达到SRI-4复合评分标准的比例提高9-14%（表2）。

表2.52周治疗后患者临床响应情况

*备注：以上数据来自FDA-Lable，其中试验组均为Benlysta 10mg/kg+标准治疗

继贝利尤单抗后，另一款值得关注的国产创新药将于近期获批，来自于荣昌生物的RC18 (TACI-Fc，同时靶向BLyS/APRIL)，临床数据显示，RC18联合标准治疗显著提高SRI-4响应率，79.2% vs 32.0% (vs. placebo)。

盘点其他在研生物制剂

目前，除上述已经提到的靶点，还有如下一些靶点在研（包括但不限于）。

表3.临床阶段SLE在研靶点

尽管目前一些药物获得了阳性数据，但很多同类靶点未能在临床试验中达到主要终点，包括热门靶点BAFF，IFNR等。除药物本身的原因，患者极大的异质性、研究者经验的缺乏、伴随药物对试验药物的疗效影响等都可能成为潜在的失败原因。此外，不同试验中所用的评价标准也不尽相同，不同复合指标也可能导致不同的试验结果。

近年来，对SLE发病机制的认识及新疗法的不断出现，阶段性的成果使该领域显现出希望的微光，但临床研发的难度依然不小，改善患者生存仍是当前面临的巨大挑战。

责任编辑：琉璃

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