红斑狼疮药物研发或迎来阶段性收获

导读:Viela Bio公司在美国风湿病学会上公布了VIB7734(ILT-7 mAb)在皮肤型红斑狼疮(CLE)的Ib期疗效数据。

靶向类浆树突细胞(pDC)成为治疗SLE的潜力方向


近日,Viela Bio公司在美国风湿病学会上公布了VIB7734(ILT-7 mAb)在皮肤型红斑狼疮(CLE)的Ib期疗效数据。本项研究(VIB7734.P1b.S1)共招募31例患者分为4组,患者在标准治疗基础上分别接受5/50/150mg,SC,Q4W,研究结果显示,150mg组在降低IFN/pDC数/CLASI-A改善方面具有显著优势,无不良事件增加(73% vs. 67%)。


表1.VIB774临床研究概况

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同样靶向pDC的公司还有渤健,其在研的BIIB059为靶向血液树突状细胞抗原2(BDCA2)的全人源化IgG1单抗。在PhaseII-LILAC试验中,招募具有皮肤表现的活动性SLE,患者接受BIIB059(450mg,SC,Q4W)治疗,24周时疾病活跃关节总数的绝对改变量较安慰剂组降低3.4,达到主要终点,如下图。


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SLE与pDC的相关性


SLE是一种累及机体多个系统的自身免疫疾病,具体病因学不清楚,遗传,免疫,内分泌及环境等多种因素参与疾病进程(皮肤型红斑狼疮相对局限,脏器损伤相对轻微)。美国患病率72.1-74.4/10万,中国患病率居世界第二(70/10万),约有患者100万,女性发病风险是男性的10倍。由于SLE对器官造成的损伤往往是不可逆的,疾病的早期诊治十分重要,但我国由于风湿免疫专科相对缺乏,患者临床表现异质性大,早期患者常因症状就诊而散落于不同科室,早期诊断困难。另一方面,SLE治疗药物有限,常规用药为糖皮质激素,治疗不规范或患者依从性不好常导致疾病反复,系统损伤呈进行性加重。


50-75%的成人及高达90%的儿童SLE患者I-IFN调节基因呈上调,SLE患者循环系统pDC数量是降低的,炎性组织如皮肤/肾脏中pDC常被激活。ILT-7是pDC的表面Marker,而pDC则是产生IFNα最主要的细胞。pDC/IFN导致SLE发病的潜在机制如下:包含自体核酸的免疫复合物、中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)等刺激pDC产生I-IFN,IFN一方面作用于多种免疫细胞,如T、B、Th17等,促进自身抗体的产生;另一方面,IFN与受体结合通过激活下游信号通路参与炎性反应。


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图1. pDC/IFN导致SLE发生的潜在机制


已上市的SLE药物


除传统羟氯喹、糖皮质激素等,在过去60年中,贝利尤单抗 (BLys, GSK)是首个SLE领域获批的生物制剂(2011,FDA),2017年皮下制剂上市,中国于2019年批准与常规治疗联用,治疗常规治疗下仍高疾病活动性且自身抗体阳性的成人患者,公布价格为1976元/120mg(推荐剂量10mg/kg,60kg成人单次注射价格为9880元)。联合标准治疗后,将达到SRI-4复合评分标准的比例提高9-14%(表2)。


表2.52周治疗后患者临床响应情况

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*备注:以上数据来自FDA-Lable,其中试验组均为Benlysta 10mg/kg+标准治疗


继贝利尤单抗后,另一款值得关注的国产创新药将于近期获批,来自于荣昌生物的RC18 (TACI-Fc,同时靶向BLyS/APRIL),临床数据显示,RC18联合标准治疗显著提高SRI-4响应率,79.2% vs 32.0% (vs. placebo)。


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盘点其他在研生物制剂


目前,除上述已经提到的靶点,还有如下一些靶点在研(包括但不限于)。


表3.临床阶段SLE在研靶点

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尽管目前一些药物获得了阳性数据,但很多同类靶点未能在临床试验中达到主要终点,包括热门靶点BAFF,IFNR等。除药物本身的原因,患者极大的异质性、研究者经验的缺乏、伴随药物对试验药物的疗效影响等都可能成为潜在的失败原因。此外,不同试验中所用的评价标准也不尽相同,不同复合指标也可能导致不同的试验结果。


近年来,对SLE发病机制的认识及新疗法的不断出现,阶段性的成果使该领域显现出希望的微光,但临床研发的难度依然不小,改善患者生存仍是当前面临的巨大挑战。


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责任编辑:琉璃

 

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