撰文 | 殷丹妮

免疫治疗打破了肿瘤治疗的瓶颈，给患者带来新生命希望。然而，尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂不断被开发，免疫治疗的疗效仍然有限，例如PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗肝癌的客观缓解率仅有10%~20%左右。因此，越来越多的公司尝试联合用药方案。大量临床研究表明，采用免疫治疗与其他药物的联合方案，能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果。

据美国癌症研究所统计，截止到2019年9月，在全球处于活跃状态的PD-1/PD-L1抑制剂临床试验中，有76%的临床采用联合治疗方案。较热门的联合选择有肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化疗或放疗。从靶点分布来看，排名前三的是化疗、CTLA-4和VEGF。

承接美国癌症研究所的分析维度和思路，本文分别统计了跨国企业和国内企业PD-1/PD-L1抑制剂的联合用药情况，统计标准为相同适应症的最高研究阶段（如该适应症已到达Ⅲ期，则Ⅱ期不纳入统计），探讨国内企业和跨国企业在联合用药选择时靶点选择的异同点。

跨国企业的靶点选择

跨国企业的PD-1/PD-L1抑制剂在全球的联合用药临床布局，与文章开头所有企业的全球分部情况基本一致：除化疗外，偏爱“免疫+免疫”联合治疗，并以单抗类药物居多，其中与CTLA-4靶点联合的次数最多，已上市和在研的适应症项目达到35项，主要集中在纳武利尤单抗+伊匹木单抗（30项）、度伐利尤单抗+tremelimumab（5项）。其中纳武利尤单抗+伊匹木单抗的组合已相继被FDA批准用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、直肠癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌五大类癌症。

此外，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的“PD-L1+VEGF”组合治疗效果也十分亮眼，开展已上市和在研适应症有13项，并在2020年5月被FDA批准一线治疗肝细胞癌，成为全球首个、也是目前唯一获批一线肝癌治疗的肿瘤免疫疗法。

相比之下，帕博利珠单抗在选择联合用药时，选择化疗和小分子靶向药居多，已上市和在研的适应症项目中，化疗有24项，小分子靶向药有15项，其中仑伐替尼参与的研究项目有14项。

跨国企业在单抗类联合用药选择时，除CTLA-4和VEGF两个热门靶点外，还在探索更多的联合可能性，例如HER2、ICOS、CD38等靶点，以及PD-1和PD-L1的联合选择。小分子靶向药的联合选择时，除VEGF外，其他的靶点选择大多分布在RET、c-Kit、PDGFR、c-Met、HER2等。

国内企业的靶点选择

整体来看，国内企业和跨国企业相同点在于化疗是PD-1/PD-L1抑制剂联合用药最多的研究项目。而不同点之一在于VEGF成为国内企业最热门的联合用药靶点，大部分为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如TQB2450+安罗替尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼属于开展研究项目较多的联合选择。此外，国内企业的小分子靶向药靶点选择还大多分布在PDGFR、c-Kit、RET以及SRC。

与跨国企业差异最大的是在单抗类药物方面，国内企业CTLA-4靶点开展的项目很少，能统计到的只有信迪利单抗+IBI310，且目前尚处于临床Ⅰ期阶段。联合靶向VEGF的贝伐珠单抗的研究项目也较少，大多数企业选择与自主开发的贝伐珠单抗生物类似药联合，例如信迪利单抗+IBI305、HLX10+HLX04的联合。

除了我们通常知道的免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放化疗等组合治疗，科学家们还在积极探索其他的联合治疗选择，例如溶瘤病毒、RNA疗法、细胞治疗等。

靶点布局差异

相比较跨国药企，国内企业在PD-1/PD-L1联合用药的整体研发实力相对落后，联合药物大多集中在放化疗和小分子靶向药。目前只有卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌这一适应症获批。此外，信迪利单抗和替雷利珠单抗也分别提交了联合化疗治疗非鳞状非小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请。

研发实力落后，主要原因在于我国抗体药物的研发尚处于起步阶段，开发靶点高度集中，大多数企业抗体药物的在研管线相对有限，尚未有精力辐射到CTLA-4等靶点上。在选择联合药物时，基于成本考虑，更倾向于选择与放化疗或是自主开发的产品联合。

也有少数本土企业联合药物的靶点布局较为齐全，联合药物多样化，如信达生物的信迪利单抗，联合了化疗、IBI310（靶向CTLA-4）、IBI305（靶向VEGF）、IBI110（靶向LAG-3）、呋喹替尼和索凡替尼。百济神州的替雷利珠单抗也在化疗、BGB-A333（靶向PD-L1）、BGB-3111（靶向BTK）、靶向（BGB-290）、Motolimod（靶向TLR8）、Sitravatinib（多靶点）、仑伐替尼和瑞戈非尼等药物上布局了联合治疗方案。

为什么会选择这些靶点联合

免疫与化疗的联合，最早由罗氏提出，用于阿替利珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌，临床试验结果获益。支持这一结果的主要科学依据是免疫检查点抑制剂在抗肿瘤时需要肿瘤具有免疫原性才能发挥作用，使用低剂量的化疗就可以去除免疫抑制的问题，增强免疫原性以及调节免疫应答反应，来增强免疫治疗效果。另外，免疫治疗能够逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并降低化疗的毒性作用等。并且，采用免疫与化疗联合疗法的一大优势是附加成本较低，与单抗的联合疗法形成鲜明的成本对比。

PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4等单抗药物的联用，最主要原因是同为免疫检查抑制剂，但作用于互不相关的两条信号通路，两者结合可以产生很好的协同作用，充分发挥免疫检查点抑制剂在杀灭肿瘤细胞的互补作用，提升抗肿瘤效应T细胞免疫应答，进而突破应答率不足的瓶颈。靶向VEGF的贝伐珠单抗本身具有抗血管生成作用，与PD-1/PD-L1抑制剂联合后，可以促进T细胞肿瘤浸润以及启动和激活T细胞对肿瘤抗原的应答以进一步增强PD-1/PD-L1抑制剂激活免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。

免疫和靶向疗法的联合治疗效果是相辅相成的，最大获益之一是可以改善靶向药物在治疗过程中出现的获得性耐药性，提高靶向疗法的治疗效率；同时，靶向药物可以扮演“疫苗”的作用，杀灭肿瘤细胞并且释放靶向抗原来提高免疫药物的治疗效果。

参考文献：

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[4] 李洁琅,陈婷,杨雨.PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肝细胞肝癌治疗中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(05):265-268.

责任编辑：三七

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