药物溶解度重要性和增强技术分析 独家报道 行业动态
来源:药智网/Freesky 时间:2019-10-08 评论: 0 阅读: 4660 A+ A-
导读

正确选择溶解度增强方法是确保良好制剂目标的关键。

溶解度的重要性


口服是目前最方便和最常用的给药途径,因为它易于给药,依从性高,成本低,无菌限制少,剂型设计灵活。因此,许多仿制药公司倾向于生产生物等效口服药物产品[1]。然而,口服剂型设计的主要挑战在于其生物利用度差。口服生物利用度取决于几个因素,包括水溶性、药物渗透性、溶出速率、首次通过代谢、系统前代谢和易受流出机制影响。口服生物利用度低的最常见原因是溶解性差和渗透性低。


溶解度对其他剂型如肠外制剂也有重要作用[2]。溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一,以实现所需的药理反应[3]。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的主要问题。任何被吸收的药物必须以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液体药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性,水溶性差。


在制药工业中开发的新化学物质中,40%以上几乎不溶于水。这些水溶性差的药物吸收缓慢,导致生物利用度极差。溶解度问题是配方科学家面临的一个重大挑战[4]。提高药物的溶解度从而提高其口服生物利用度是药物开发过程中最具挑战性的方面之一,尤其是口服给药系统。


低水溶性药物在胃肠道水溶液中溶解度差、溶出率低,常导致生物利用度不足。特别是对于根据BCS的II类(低溶解度和高渗透性)物质,通过增加药物在胃肠道中的溶解度和溶出率来提高其生物利用度。至于BCSⅡ类药物,速率限制步骤是药物从剂型中释放,在胃液中的溶解度而不是吸收,因此增加溶解度反过来增加BCSⅡ类药物的生物利用度[1,3,4]。


低溶解度化合物的缺点包括吸收和生物利用度差、静脉给药的溶解度不足、导致开发成本和时间增加的开发挑战、将负担转移到患者身上(频繁的高剂量给药)[2]。 


溶解度改善技术


溶解度改善技术可分为物理改性、药物化学改性和其他技术。物理改性包括微粒化和纳米悬浮等粒径减小,多晶型、非晶型和共晶等晶体习性的改性,共晶混合物等载体中的药物分散,固体分散,固体溶液和低温技术。化学修饰包括pH值的变化、bufier的使用、衍生化、络合和成盐。其他方法。其它技术包括超临界流体工艺,表面活性剂、增溶剂、助溶剂、亲水性和新型赋形剂的使用,对于不同的水溶性差的药物,根据其特性可选择比较合适的溶解度改善技术。


(1)粒径减小


药物的溶解度通常与药物的粒径有内在的联系,随着粒径的减小,比表面积增大,从而导致与溶剂的相互作用越大,以达到增大溶解度的目的。


传统的粒径减小方法,如粉碎和喷雾干燥,依靠机械应力来分解药物。然而,粉碎所固有的机械力,如研磨和研磨,通常会对药物产品施加大量的物理应力,从而导致降解。在处理热敏或不稳定的活性化合物时,在粉碎和喷雾干燥过程中可能发生的热应力也是一个值得关注的问题。对几乎不溶性药物使用传统方法可能无法将溶解度提高到所需水平。


微粉化是另一种常规的减小颗粒尺寸的技术。微粉化通过增大比表面积增加药物的溶出速率,但不增加平衡溶解度。减小这些药物的粒径,导致比表面积增加,提高了它们的溶出率。微粉化不适合具有高剂量数的药物,因为它不会改变药物的饱和溶解度[5]。


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图1,微粉化技术成品图片


在目前的市场上,微粉化过程主要应用于灰黄霉素、黄体酮、螺内酯地奥司明和非诺贝特等药物,微粉技术因其简单易于操作得到了广泛应用,是目前提高药物溶解度的一种基础手段。对于每种药物,微粉化都能改善它们的消化吸收,因此它们的生物利用度和临床功效。例如,微粉化非诺贝特在30分钟生物反应介质中的溶出度增加了10倍以上(1.3%到20%)[6,7]。


(2)固体分散


固体分散的概念最初由Sekiguchi和Obi提出,他们在20世纪60年代初研究了磺胺类药物和水溶性载体共晶熔体的生成和溶解性能[8]。固体分散体是指由至少两种不同组分组成的一组固体产物,通常为亲水性基质和疏水性药物。在目前的国内市场中,对亲水性介质的要求较为严格,对其毒性、与主体药物相互作用以及自身稳定性做了深入的研究,常见的亲水性载体包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮,PVP)、聚乙二醇(PEGs)、Plasdones630。而吐温-80、二十二酸钠、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸钠(SLS)等表面活性剂在固体分散体的配方中也占有一席之地。


采用合适的亲水性载体,如塞来昔布与聚维酮(pvp)和利托那韦与明胶的固体分散,可提高塞来昔布、氟烷三嗪和利托那韦的溶解度[9-11]。


(3)纳米混悬液


纳米悬浮技术已成为疏水性药物高效给药的一个有前途的候选技术。这项技术适用于难溶于水和油的药物。纳米悬浮液中固体颗粒的粒径分布通常小于1微米,平均粒径在200到600纳米之间[12]。用于制备纳米悬浮液的各种方法包括沉淀技术、介质研磨、水中高压均匀化、非水介质中的高压均匀化以及沉淀和高压均匀化的组合[13]。


(4)超临界流体(SCF)过程


另一种新型的增溶技术是超临界流体(SCF)技术,近年来得到了越来越多的应用。超临界流体是指温度和压力大于临界温度(Tc)和临界压力(Tp)的流体,它可以同时具有液体和气体的性质。一旦药物粒子溶解在SCF(通常是二氧化碳)中,它们就可以在大大减小的粒径下再结晶。SCF工艺的灵活性和精密度使药物微粒在很窄的粒径范围内(通常为亚微米级)实现了微粉化。目前的SCF工艺已经证明能够制造出直径为5–200纳米的纳米颗粒悬浮液。


(5)低温技术


为了提高药物的溶出速率,人们开发了低温技术。低温技术可以通过喷射装置的类型(毛细管、旋转、气动和超声波喷嘴)、喷嘴的位置(液位以上或以下)和低温液体的成分(氢氟烷、N2、Ar、O2和有机溶剂)来定义。低温处理后,干粉可通过喷雾冷冻干燥、常压冷冻干燥、真空冷冻干燥、冷冻干燥[14-16]等各种干燥工艺获得。但低温技术由于对条件和药物稳定性要求较为严格,因此目前的适用性仍然较差。


(6)包裹体复合物形成技术


在众多的溶解度增强技术中,包合物形成技术被更精确地应用于提高难溶性药物的水溶性、溶出度和生物利用度。最常用的宿主分子是环糊精。环糊精糖基转移酶(CGT)对淀粉的酶降解产生环状低聚物环糊精(CDs)。如图2所示,这些是非还原性、结晶性、水溶性和环状低聚糖,由排列在具有疏水空腔和亲水外表面的环状甜甜圈中的葡糖单体组成。三种天然CDs是β-环糊精、β-环糊精和β-环糊精[17]。根据药物分子的结构和性质,它可以形成1:1或1:2药物环糊精复合物,如图3所示。以下简要介绍了制备低水溶性药物与环糊精包合物的各种技术。



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图2,疏水腔和环糊精的亲水外表面的表示


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图3,1:1和1:2药物环糊精复合物


(7)胶束增溶


使用表面活性剂改善难溶性药物的溶出性能可能是最基本、最主要和最古老的方法,当然也是目前市场的主流方法。当表面活性剂的浓度超过其临界胶束浓度(CMC,在大多数表面活性剂的0.05-0.10%范围内)时,胶束的形成将药物夹带在胶束中。这被称为胶束化,通常导致难溶性药物的溶解度增加。表面活性剂还改善了固体的润湿性,提高了固体分解成更细颗粒的速率[18]。


常用的非离子表面活性剂包括聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低分子量聚乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯。表面活性剂也常用于稳定药物溶解在其中的微乳液和悬浮液[19]。使用胶束增溶的难溶性化合物的例子是抗糖尿病药物、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和罗格列酮[20]。


(8)晶体工程


溶出药物的比表面积取决于其粒径和被管腔液体润湿的能力。操作技术可产生高度不均匀、带电和内聚的颗粒,可能导致下游加工和产品性能出现问题。因此,晶体工程技术被开发用于药物的可控结晶,以生产具有明确粒度分布、结晶习性、晶体形态(晶体或非晶)、表面性质和表面能的高纯度粉末[21]。通过控制结晶条件(使用不同溶剂或改变搅拌或向结晶药物溶液中添加其他成分),可以制备具有不同排列的晶体,被称为多晶型,这也是目前市场最有争议的一种技术,药物多晶型案例最经典的案例莫过于正大天晴和天津药物研究院的“阿德福韦酯晶型专利无效宣告案”了。


因此,同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质,如溶解度、溶解速率、熔点和稳定性。多态性对生物利用度重要性的一个典型例子是氯霉素棕榈酸酯悬浮液。结果表明,稳定的多晶型氯霉素棕榈酸酯产生低血清水平,而亚稳多晶产生了更高的血清水平时,对于相同的剂量给药[22]。在另一项研究中,发现由土霉素的A型多晶型制成的片剂比B型多晶型片剂溶解速度慢得多[23]。A晶型的30min溶出度为55%,而B晶型为95%。


体工程方法还包括制备水合物和溶剂以提高溶解速率。例如,格列本脲被分离为戊醇和甲苯溶剂化物,这些溶剂化物显示溶解度和溶解速率高于两种非溶解度多晶型[24]。水合物的溶解速度可能比无水形式快,也可能比无水形式慢。例如,无水茶碱的溶解速度快于其水合物形式[25]。在某些情况下,药物的水合物形式可能显示出比无水形式更快的溶解速度。与一水和无水红霉素相比,发现二水红霉素的溶出速率存在显著差异[26]。一般来说,由于有机溶剂残留物可能有毒,所以不希望在药物和药物中使用溶剂化物。


晶体工程是提高溶解度和溶出率的一系列途径,可通过对结晶过程和药物活性成分的分子特性的深入了解而采用。这个过程包括在溶剂中溶解药物,并通过添加抗溶剂剂(通常是水)以受控方式沉淀药物,从而生成纳米颗粒。


药物共晶为解决难溶性药物问题开辟了一条新途径。它们包含两个或多个不同的分子,这些分子被排列成新的晶体形式,其性质往往优于每一个独立实体的性质。药物共晶形成于分子或离子药物和在环境条件下为固体的共晶形成剂之间[27]。这些方法是通过缓慢蒸发含有化学计量组分(共晶形成剂)的药物溶液制备的;然而,升华、熔融生长或在球磨机中研磨两个或多个固体共晶形成剂也是合适的方法[28]。卡马西平:在稳定性、溶出度、悬浮稳定性和狗的口服吸收曲线方面,糖精共晶被证明优于单用卡马西平的晶体形态[29]。在Childs等人的另一项研究中,发现氟西汀琥珀酸共晶体在仅5分钟后水溶性增加约两倍[30]。据观察,伊曲康唑L-苹果酸共晶的溶出曲线与市售制剂相似[31]。


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图4,药物共晶技术


传统的结晶方法包括升华、溶液结晶、蒸发、热处理、脱溶剂或研磨/研磨。这些正被晶体工程的新方法所取代,如SCF技术[32,33],以产生具有所需溶解速率和稳定性的药物固体。熔体超声结晶是另一项新兴技术,它利用超声波能量为疏水性药物分子产生多孔快速溶解颗粒[34]。基于这些令人兴奋的报道,晶体工程技术似乎需要更多的开发,以提高难溶性药物的溶出速率。提高难溶性药物溶解度的其他技术包括盐的形成、溶剂介电常数的变化、药物的化学修饰,使用水合物或溶剂化物,使用可溶性前体药物,应用超声波和球形结晶。


总结 


药物溶出度是低水溶性药物口服吸收的速率决定步骤,溶解度是药物从胃肠道吸收的基本要求。上述各种技术单独或组合可用于增强药物的溶解度。正确选择溶解度增强方法是确保良好制剂目标的关键,例如良好的口服生物利用度、减少给药频率、更好的患者依从性以及低生产成本。溶解度增强方法的选择取决于药物的溶解度、化学性质、熔点、吸收部位、物理性质、药代动力学行为等药物特性、片剂或胶囊剂等剂型要求、强度、即时性,或改性释放等,以及监管要求,如任何辅料和/或药物的最大日剂量、批准的辅料、分析准确度等。 


参考文献


1. S. R. K. Yellela, “Pharmaceutical technologies for enhancingoral bioavailability of poorly soluble drugs,” Journal of Bioequivalence& Bioavailability, vol. 2, no. 2, pp. 28–36, 2010.


2. K. H. Edward and D. Li, “Solubility,” in Drug Like Properties:Concept, Structure, Design and Methods, from ADME toToxicity Optimization, p. 56, Elsevier, 2008.


3. V. R. Vemula, V. Lagishetty, and S. Lingala, “Solubilityenhancement techniques,” International Journal of PharmaceuticalSciences Review and Research, vol. 5, no. 1, pp. 41–51,2010.


4. D. Sharma, M. Soni, S. Kumar, and G. D. Gupta, “Solubilityenhancement—eminent role in poorly soluble drugs,”Research Journal ofPharmacy and Technology, vol. 2, no. 2, pp.220–224, 2009.


5. N. Blagden, M. de Matas, P. T. Gavan, and P. York, “Crystalengineering of active pharmaceutical ingredients to improvesolubility and dissolution rates,” Advanced Drug DeliveryReviews, vol. 59, no. 7, pp. 617–630, 2007.


6. M. Vogt, K. Kunath, and J. B. Dressman, “Dissolutionenhancement of fenofibrate by micronization, cogrinding andspray-drying: comparison with commercial preparations,”European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol.68, no. 2, pp. 283–288, 2008.


7. J. C. Chaumeil, “Micronization: a method of improving thebioavailability of poorly soluble drugs,” Methods and Findingsin Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 20, no. 3, pp.211–215, 1998.


8. K. Sekiguchi and N. Obi, “Studies on absorption of eutecticmixtures. I.A. comparison of the behaviour of eutectic mixturesof sulphathiazole and that of ordinary sulphathiazole inman,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 9, pp. 866–872, 1961.


9. P. Gupta, V. K. Kakumanu, and A. K. Bansal, “Stability andsolubility of celecoxib-PVP amorphous dispersions: a molecularperspective,” Pharmaceutical Research, vol. 21, no. 10, pp.1762–1769, 2004.


10. A. M. Abdul-Fattah and H. N. Bhargava, “Preparation and invitro evaluation of solid dispersions of halofantrine,” InternationalJournal of Pharmaceutics, vol. 235, no. 1-2, pp. 17–33,2002.


11. S. Sinha, M. Ali, S. Baboota, A. Ahuja, A. Kumar, and J. Ali,“Solid dispersion as an approach for bioavailability enhancementof poorly water-soluble drug ritonavir,” AAPS Pharm-SciTech, vol. 11, no. 2, pp. 518–527, 2010.


12. R. A. Nash, “Suspensions,” in Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, J. Swarbrick and J. C. Boylan, Eds., vol. 3, pp.2045–3032, Marcel Dekker, New York, NY, USA, 2nd edition,2002.


13. V. B. Patravale, A. A. Date, and R. M. Kulkarni, “Nanosuspensions:a promising drug delivery strategy,” Journal of Pharmacyand Pharmacology, vol. 56, no. 7, pp. 827–840, 2004.


14. H. Leuenberger, “Spray freeze-drying—the process of choicefor low water soluble drugs?” Journal of Nanoparticle Research,vol. 4, no. 1-2, pp. 111–119, 2002.


15. M. Mumenthaler and H. Leuenberger, “Atmospheric sprayfreezedrying: a suitable alternative in freeze-drying technology,”International Journal of Pharmaceutics, vol. 72, no. 2, pp.97–110, 1991.


16. R. Q. Williams, “Process for production of nanoparticles andmicroparticles by spray freezing into liquid,” US Patent no.20030041602, 2003.


17. K. Uekama, F. Hirayama, and T. Irie, “Cyclodextrin drug carriersystems,” Chemical Reviews, vol. 98, no. 5, pp. 2045–2076,1998.


18. X. Wen, F. Tan, Z. Jing, and Z. Liu, “Preparation and studythe 1:2 inclusion complex of carvedilol with β-cyclodextrin,”Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 34, no.3, pp. 517–523, 2004.


19. A. Martin, Physical Pharmacy, Willaims and Wilkins, Baltimore,Md, USA, 4th edition, 1993.


20. C. H. Hsu, Z. Cui, R. J. Mumper, and M. Jay, “Micellarsolubilizationof some poorly soluble antidiabetic drugs,” AAPSPharmSciTech, vol. 9, no. 2, pp. 939–943, 2008.


21. N. Blagden, M. de Matas, P. T. Gavan, and P. York, “Crystalengineering of active pharmaceutical ingredients to improvesolubility and dissolution rates,” Advanced Drug DeliveryReviews, vol. 59, no. 7, pp. 617–630, 2007.


22. A. J. Aguiar, J. Krc, A. W. Kinkel, and J. C. Samyn, “Effect ofpolymorphism on the absorption of chloramphenicol fromchloramphenicol palmitate,” Journal of Pharmaceutical Sciences,vol. 56, no. 7, pp. 847–853, 1967.


23. W. Liebenberg, M. M. De Villiers, D. E.Wurster, E. Swanepoel,T. G. Dekker, and A. P. L¨otter, “The effect of polymorphismon powder compaction and dissolution properties of chemicallyequivalent oxytetracycline hydrochloride powders,” DrugDevelopment and Industrial Pharmacy, vol. 25, no. 9, pp. 1027–1033, 1999.


24. M. S. Suleiman and N. M. Najib, “Isolation and physicochemicalcharacterization of solid forms of glibenclamide,”International Journal of Pharmaceutics, vol. 50, no. 2, pp. 103–109, 1989.


25. E. Shefter and T. Higuchi, “Dissolution behavior of crystallinesolvated and nonsolvated forms of some pharmaceuticals,”Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52, pp. 781–791, 1963.


26. P. V. Allen, P. D. Rahn, A. C. Sarapu, and A. J. Vanderwielen,“Physical characterization of erythromycin: anhydrate, monohydrate,anddihydrate crystalline solids,” Journal of PharmaceuticalSciences, vol. 67, no. 8, pp. 1087–1093, 1978.


27. P. Vishweshwar, J. A.McMahon, J. A. Bis, andM. J. Zaworotko,“Pharmaceutical co-crystals,” Journal of Pharmaceutical Sciences,vol. 95, no. 3, pp. 499–516, 2006.


28. N. Shan and M. J. Zaworotko, “The role of cocrystals inpharmaceutical science,” Drug Discovery Today, vol. 13, no. 9-10, pp. 440–446, 2008.


29. M. B. Hickey, M. L. Peterson, L. A. Scoppettuolo et al., “Performancecomparison of a co-crystal of carbamazepine withmarketed product,” European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics, vol. 67, no. 1, pp. 112–119, 2007.


30. S. L. Childs, L. J. Chyall, J. T. Dunlap, V. N. Smolenskaya,B. C. Stahly, and G. P. Stahly, “Crystal engineering approachto forming cocrystals of amine hydrochlorides with organicacids. Molecular complexes of fluoxetine hydrochloride withbenzoic, succinic, and fumaric acids,” Journal of the AmericanChemical Society, vol. 126, no. 41, pp. 13335–13342, 2004.


31. J. F. Remenar, S. L. Morissette, M. L. Peterson et al., “Crystalengineering of novel cocrystals of a triazole drug with 1,4-dicarboxylic acids,” Journal of the American Chemical Society,vol. 125, no. 28, pp. 8456–8457, 2003.


32. K.Moribe, Y. Tozuka, and K. Yamamoto, “Supercritical carbondioxide processing of active pharmaceutical ingredients forpolymorphic control and for complex formation,” AdvancedDrug Delivery Reviews, vol. 60, no. 3, pp. 328–338, 2008.


33. I. Pasquali, R. Bettini, and F. Giordano, “Supercritical fluidtechnologies: an innovative approach for manipulating thesolid-state of pharmaceuticals,” Advanced Drug DeliveryReviews, vol. 60, no. 3, pp. 399–410, 2008.


34. A. Paradkar, M. Maheshwari, R. Kamble, I. Grimsey, and P.York, “Design and evaluation of celecoxib porous particlesusing melt sonocrystallization,” Pharmaceutical Research, vol.23, no. 6, pp. 1395–1400, 2006.


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