目前创新药物发展分为两大类，一类是大分子药物，一类是小分子药物。由于大分子药物价格昂贵，临床应用处方多以小分子药物为主；此外，全球候选药物的55%为小分子药物。据悉，在临床上使用的1800种小分子药物中，手性药物占比高达62%，2015-2017年FDA批准的79款化学新药中，手性药物占55种。

6月21日，在重庆召开的2019中国医药健康产业发展大会暨第四届中国医药研发•创新峰会（PDI大会）上，主要集中从创新药物源头创新，研究手性药物新技术，从而解决手性药物研究当中物质基础问题的中山大学药学院院长、教授、博士生导师胡文浩先生作《新型多组分反应及其在药物研发领域的应用》的报告，分享了关于多组分反应手性药物研究观点。

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什么是手性药物？

手性药物即手性的概念，指在空间上互为镜像，但又不能重叠的一种特征。像人的两只手，看上去特别像，却不是一个物质；在药物当中也存在同样的情况，很多药物分子跟手一样是镜像关系，是完全不能重叠的。人整个生物体内的靶点是手性的，药物分子中只有正确的手性药物才能进入到靶点当中去，如果不是正确的就进不去，甚至还会产生毒副作用。

历史上对手性药物的认识是一个漫长的过程，真正的认识起源于上世纪50、60年代。当时欧洲生产了一个药，由于研究人员当时没有认识到手性的问题，把两个手性对应异构体药物混合成了一个药物，用于孕妇镇静，有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，然而服用该药后，导致欧洲产生大量畸形儿。美国当时还未流行该药，美国的有钱人听说欧洲有这个药，专程去欧洲购买，然而，服用之后产生了副作用。中国称此药为反应停，正是由于反应停，人们认识到药物存在的手性问题，并受到各个部门的广泛重视。手性药物至此开始引起研发人们的重视。

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手性药物基础性研究主要

存在的挑战问题是什么？如何解决？

其一，由于存在手性关系的两个物质特别相像，手性药物高选择性合成问题就出现了，如何只合成得到其中一个药物，而不得到另一个药物？

其二，在手性药物发现过程当中有没有很好的方法，在最短的时间内合成最多的手性分子，用于药物的筛选和发现？

值得提及的是由于手性药物手性的重要性，2012年在高选择性合成方面有三位专家获得了诺贝尔奖，可以环境友好的得到高选择性的得到一些手性的分子。胡文浩教授也基于多组分反应，把多个底物混合，一步反应形成多个化学键，提高手性分子合成效率进行了研究，实现最理想的绿色经济性反应。

“特拉匹韦”典型的多组分合成药物，运用传统的两组分合成方法合成该药物需要18个步骤，合成路线较长，且总的收率不超过10%；然而利用多组分新的合成策略，实际上只用两个三组分反应，包括Passerini反应，酶反应，即得到特拉匹韦。

多组分反应在前期的发展都是基于偶然的发现，最早多组分反应是在1850年，我们所看到1966年多组分反应也是基于偶然的一个发现的，但随着科学发展对认知的提高，多组分反应优势明显，越来越多的多组分反应被发现。从2009年开始，从多组分反应研究方向上发表文章的数量持续增加。

基于多组分反应优势，胡文浩教授研究团队理性设计，多组分反应开发多的新策略。他们发现多组分反应是基于对两组分反应当中生成的活泼中间体进行捕捉，来形成新型多组分反应。实际上是改变传统化学反应途径，形成一个新的反应，这个反应除了具备传统多组分反应的优点之外，还具备反应快速、高效等特点。与此同时，新的挑战也来了，那就是选择性的问题。是否可以按照新的反应途径来进行，控制选择性，合成得到目标手性分子，基于此，胡文浩教授团队做了新的研究工作。

胡文浩教授团队在一次化学合成反应过程当中意外得到一个三组分的产物，经过分析研究偶然间发现改变传统化学反应途径的多组分反应，通过添加相应中间体可捕捉住目标的分子。经过提炼研究发现了活泼中间体氨基叶立德，羟基叶立德等。并经过坚持不懈的研究，发现如果采用一些共催化，协同催化等更多新的催化策略，就可以控制住研究的多组分反应的对应选择性。例如，三个非常非常简单的物质，混在一块经过一步反应，瞬间就可以形成多官能团的手性物质，而且这些手性物质在药物当中会是非常重要的中间体。

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源头创新引国际关注

奠定手性药物物质基础

值得提及的是该项研究工作在国际上引起了一定的反响。当时美国一个实验室看中该项研究，重复试验后，将其收录进入有机合成手册，该手册1921年创刊，截止目前总共收录了仅2000到3000的反应方法，且收录的都是最有创新性的反应，胡教授团队的该项研究很幸运的就被重复试验后收录进去。

方法运用实际才能体现价值所在，胡教授团队将其运用在了药物的合成当中一步合成手性分子。如紫杉醇的衍生物合成，一步就可从三个简单的醇亚胺和醇氮得到一个侧点，同时把官能团都可以预制进去；此外，这些方法不仅仅是运用于已知的药物，天然分子药物亦可，简单方便；同时还可进行药物的后修饰，修饰成更多的新化合物实体等，并筛选前期药物的活性，使得中标率较高，体现出物活性，进而成为一个非常好的苗头的化合物。

我们知道新药研发路线特别长，但是源头创新是看有没有最新的一个结果，苗头在哪里。新型多组分反应就为手性药物的苗头化合物奠定了物质基础，从源头对创新药物进行创新。

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