甲磺酸奥希替尼片（Tagrisso）是一种不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可作用于激活和抗性突变的EGFR。该药已在美国、欧盟、日本等40多个国家和地区批准使用，于2017年3月24日获CFDA批准上市许可，是中国首个获批的第三代肺癌靶向药物。

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约占所有癌症死因的三分之一，其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计，中国每年新发73万肺癌患者中，约85%属于非小细胞肺癌，约有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突变。

奥希替尼的获批为EGFR突变高发的中国肺癌患者带来了新的希望，它打破了中国肺癌患者在经过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后无药可医的瓶颈，是肺癌靶向治疗的重大进展。

一、药物基本信息简介

【英文商品名】Tagrisso

【英文药品名】Osimertinib Mesylate

【中文商品名】泰瑞沙

【中文药品名】甲磺酸奥希替尼片

【原研厂家名】阿斯利康

【剂型及规格】片剂；40mg及80mg

【化学结构式】

2015年11月13日，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准Tagrisso上市申请，批准规格为40mg及80mg，剂型为片剂，该药用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的首个治疗药物。

Tagrisso曾获得FDA加速批准、优先审评、突破性治疗药物及孤儿药多重身份，首先于美国上市，其从临床试验到上市许可仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。2016年9月，Tagrisso获CFDA快速审评通道，历经7个月获批上市，在中国上市时间仅比美国获批上市晚16个月。

目前，阿斯利康正进行奥希替尼作为辅助治疗及一线治疗脑转移或未发生脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者、肺癌软脑膜转移患者以及奥希替尼与其他药物组合的疗效研究。

二、作用机制

EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR 在近80%的肿瘤细胞中高表达，与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关，EGFR 基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常，发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。EGFR-TKI 通过阻断细胞内受体的ATP 结合位点，阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。

针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者，吉非替尼（易瑞沙）、埃克替尼（凯美纳）和厄洛替尼（特罗凯）是推荐的一线治疗药物，但长期使用会产生获得性耐药，约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药，即EGFR 20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。

三、市场销售情况

Tagrisso自上市以来，全球销售额不断攀升，2016年全球销售额突破4.23亿美元。2017年获得了中国上市许可，成功扩大了其销售市场，专家预测该品2017年将有望突破六亿美元。

汤森路透曾预测Tagrisso在2019年潜在销售额为7.6亿美元。有专家预测，本品若最终能获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，其销售峰值有望达30亿美元。

四、专利情况

阿斯利康于2012年提交Tagrisso化合物的PCT 国际申请，并陆续在中国、美国及日本获得授权。相较于其他国家，Tagrisso化合物专利在美国的保护期较长，专利US8946235B2拥有了14天的延长期，保护期至2032年08月08日。

在Tagrisso的化合物专利权利要求中，除保护化合物结构外，还以开放式的从属权利要求保护了Tagrisso的制剂技术和适应症，且在另一项独立权利要求中单独保护了API的甲磺酸盐形式。

Tagrisso原研专利主流市场保护情况

Tagrisso国内非原研专利保护情况

五、同类已上市品种概况

1、第一代EGFR-TKI抑制剂

1.1吉非替尼

【英文商品名】Iressa

【中文商品名】易瑞沙

【中文药品名】吉非替尼

【原研厂家名】阿斯利康

2003年05月05日，美国FDA批准Iressa上市申请，批准规格为250mg，剂型为片剂，该药用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2017年01月，CFDA批准齐鲁制药（海南）有限公司生产的吉非替尼仿制药上市，据悉，与原研品相比，由齐鲁制药生产的国内首个吉非替尼产品不仅优质等效，同时价格更便宜。

1.2厄洛替尼

【英文商品名】Tarceva

【中文商品名】特罗凯

【中文药品名】厄洛替尼

【原研厂家名】罗氏

2004年11月18日，美国FDA批准Tarceva上市申请，批准规格为25mg、100mg及150mg，剂型为片剂，该药用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

1.3埃克替尼

【中文商品名】凯美纳

【中文药品名】埃克替尼

【原研厂家名】浙江贝达药业

2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳（埃克替尼）在中国上市，适应症为表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，号称第一个中国自研的小分子靶向抗癌药物。但从科学角度来看，凯美纳并不算100%原创，它与特罗凯化学结构有些类似，其实凯美纳的上市是基于原研专利保护的一个漏洞。

第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙，特罗凯还是凯美纳，多数病人都会在使用药物1-2年后出现耐药性，于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂。

2、第二代EGFR-TKI抑制剂

【英文商品名】Gilotrif

【中文商品名】吉泰瑞

【中文药品名】阿伐替尼

【原研厂家名】勃林格殷格翰

2013年07月12日，美国FDA批准Gilotrif上市申请，批准规格为20mg、30mg和40mg，剂型为片剂，该药用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。2017年02月27日，Gilotrif获得CFDA颁发的进口药品注册证，这是中国首次批准的二代肺癌靶向药物，也是近5年来美国上市的肺癌新药首次在中国获批。

约1/4的NSCLC患者从治疗开始就对第一代EGFR抑制剂产生抗性，即使治疗期间患者产生了应答，其疗效往往也是极其短暂的。患者转而求助于第二代EGFR抑制剂药物Gilotrif，但几乎所有的肿瘤最终也会在10-12个月内发展为耐药性。

六、展望

EGFR-TKI 是应用最广的治疗NSCLC的靶向治疗药物，但其原发和获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战。并非所有第一代EGFR-TKI耐药都是因T790M产生，制定耐药后的治疗策略，应通过基因检测而确定合适人群、合理安排靶向与化疗等治疗手段。虽然第三代 EGFR-TKIs可靶向T790M突变，但有研究发现其可通过C797S突变而产生耐药，因此，进一步明确三代EGFR-TKIs 的耐药机制，研发新一代的靶向药物具有重要意义。

随着肺癌发生、发展的调控机制日渐清晰，更多的靶点会被发现，多靶点的联合靶向治疗也将是是未来NSCLC治疗的一个发展方向。

参考出处：

1、https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm

2、https://www.astrazeneca.com/

3、http://www.roche.com/

4、https://www.boehringer-ingelheim.com/

5、https://www.pharmacodia.com/cn

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