PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，其利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

PD-1是programmeddeath-1程序性死亡分子的简称，是近年来发现的一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。因此，PD-1会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，如果“阻击”PD-1，那么T细胞受到的束缚会被解除进而可以保证T细胞全力对抗癌细胞。

尽管PD-1/PD-L1抗体为广谱抗癌药，但并不是对所有晚期肿瘤病人都有效，它只对不同癌症的一部分病人有效果。相关资料显示，仅对约30%的肺癌患者有效；若病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，抗癌作用可提高50%左右，对何杰金淋巴瘤有效率接近90%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，消化道和肝癌的有效率也在30%左右。对有效的病人，PD-1/PD-L1治疗可以明显提高存活时间。

目前，PD-1/PD-L1免疫疗法FDA共批准4个药物上市，占据较大的市场份额，第一个上市药物：Keytruda（pembrolizumab）；第二个上市药物Opdivo（nivolumab）；第三个上市药物Tecentriq（atezolizumab）；第四个上市药物Bavencio（avelumab）。

一、Keytruda

【英文商品名】Keytruda

【英文药品名】Pembrolizumab

【中文药品名】派姆单抗

【生产厂家名】默沙东

2014年09月04日，美国食品药品监督管理局（FDA）授权加速批准Keytruda（pembrolizumab）上市许可，获批剂型为静脉注射剂，规格为50mg/vial，其用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤。Keytruda是美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂，作为新一类肿瘤疗法，Keytruda证实在包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌症治疗方面有显着疗效，有望实质性改善患者生存期。

Keytruda近两年市场销售情况：

临床试验情况及研究进展：

用于治疗：1、不能手术切除的或转移性的黑色素瘤。2、经FDA批准检测方法检测出PD-L1表达的转移性的非小细胞肺癌和使用含铂化疗方案治疗失败的非小细胞肺癌患者。3、 EGFR和ALK肿瘤基因组突变的患者应先接受FDA批准的治疗方案失败后才能接受Keytruda的治疗。 

在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心（KimmelCancerCenter）的肿瘤内科学副教授曾报道指出，MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。

2015年11月04日美国Incyte制药公司披露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。

2015年12月19日FDA批准Keytruda用于晚期黑色素瘤的一线治疗，对BRAF变异和野生型患者均适用。同时FDA也批准了Keytruda作为二线用药治疗使用CTLA-4抗体Yervoy后复发黑色素瘤病人。

2016年10月25日默沙东宣布，抗肿瘤免疫疗法Keytruda的补充生物制剂许可申请（sBLA）获得FDA批准，作为一线疗法，治疗PD-L1高表达的（≥50%）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。这是在一线肺癌领域战胜了施贵宝的Opdivo之后，又提前了2个月收到来自FDA的礼物。这也标志着PD-L1高表达的肺癌患者或将摆脱化疗的折磨，是肺癌治疗史上一个重要里程碑。

2017年01月12日FDA宣布将按加速审批程序受理默沙东的PD-1抗体Keytruda与化疗组合（培美曲塞加卡铂）用于晚期肺癌的一线治疗。与Keytruda单方一线肺癌只适用于PD-L1>50%患者不同，这个组合没有PD-L1水平限制，但需要没有EGFR或ALK变异。这个申请是根据Keynote21试验的部分结果。在这个123人的试验人群中，Keytruda在化疗背景上显著改善应答率（55%对29%）和PFS（13对8.9个月）。

二、Opdivo

【英文商品名】Opdivo

【英文药品名】nivolumab

【中文药品名】纳武单抗

【生产厂家名】百时美施贵宝

Opdivo早在2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。2014年12月美国FDA加速批准Opdivo（nivolumab）用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。2015年03月04日，美国FDA批准其新适应症，用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。

Opdivo近两年市场销售情况：

临床使用情况及研究进展：

用于治疗：1、适用于有不能切除或转移黑色素瘤和易普利姆玛和，如BRAFV600突变阳性，一种BRAF抑制剂后疾病进展患者的治疗。2、用基于铂化疗或后有进展的转移鳞状非小细胞肺癌。

2015年11月23日Opdivo获FDA批准新适应症，治疗之前接受过治疗的晚期肾细胞癌。在一项由821位晚期肾细胞癌患者参与的随机、对照临床试验中，这些病人之前都接受过抗血管生成药物治疗并恶化。Opdivo治疗组和Afinitor（通用名：everolimus）对照组相比平均生存期从19.6个月延长至25个月。更重要的是Opdivo组有21.5%的患者应答持续了23个月，而Afinitor对照组只有3.9%的患者应答持续13.7个月，Opdivo继续显示应答时间优势，但与PD-L1受体的表达无关。

2016年11月Opdivo获FDA批准新适应症，用于铂难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）成人患者的治疗。此次批准，使Opdivo成为美国市场首个获批治疗SCCHN的肿瘤免疫疗法，标志着SCCHN临床治疗的一个重大里程碑。头颈部癌是全球第七大最常见癌症，每年增加40万-60万新病例，每年死亡22.3万-30万例。

2017年04月，百时美施贵宝制药公司宣布，已同专注于癌症免疫疗法药物开发的生物公司Apexigen合作研究Opdivo治疗晚期实体瘤，APX005M是一种靶向共刺激信号分子受体的人源化CD40单克隆抗体药物。

三、Tecentriq

【英文商品名】Tecentriq

【英文药品名】atezolizumab

【生产厂家名】罗氏基因泰克

2016年05月18日，美国FDA批准了Tecentriq（atezolizumab）上市许可，本品为静脉注射剂，规格为1200mg/20ml，其为第一个PD-L1抑制剂，用于膀胱癌新靶向治疗。FDA同时还批准了Tecentriq辅助诊断试剂VentanaPD-L1（SP142）分析试剂盒，用于测定肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平。

作为第一个上市的PD-L1抗体，Tecentriq价格为1.25万美元/月，同PD-1抗体销售价格类似，在上市后四个月内销售额达到7700万美元。有市场分析专家预测Tecentriq峰值销售在25亿美元。

在一个310病人参与的单臂临床试验中，15%患者对Tecentriq应答。其中PD-L1表达阳性患者应答率为26%，PD-L1阴性患者应答率为10%。除了疗效，Tecentriq和化疗相比严重副作用发生率降低一半，对于年龄较大患者来说是个很大的优点。PD-L1是PD-1的配体，所以同Opdivo、Keytruda作用机理类似，Tecentriq的作用机理是阻断PD-L1/PD-1相互作用。虽然Tecentriq是第三个PD-1/PD-L1阻断免疫抑制信号通路的药物，但其为首个PD-L1抗体。

2016年10月20日FDA批准Tecentriq用于所有化疗、靶向疗法失败的二线肺癌治疗，并不受PD-L1水平限制。同时，NCCN也公布了肺癌新指南，Keytruda被推荐用于NSCLC一线治疗，而Opdivo和Tecentriq分别被拒绝推荐用于NSCLC一线和二线治疗。

四、Bavencio

【英文商品名】Bavencio

【英文药品名】avelumab

【生产厂家名】辉瑞和德国默克

Bavencio（avelumab）于2017年03月23日获得美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准，该药为一种注射剂，批准规格为200mg/10ml；Bavencio是由辉瑞和德国默克研发的一种PD-L1抗体，用于治疗Merkel细胞癌的罕见皮肤癌。Bavencio获得了FDA优先审查和突破治疗认定，同时Bavencio被认定孤儿药。

Bavencio是FDA批准的第四个PD-1抗体药物，但为第一个用于治疗Merkel细胞癌的药物，且仅用于治疗Merkel细胞癌。Merkel细胞癌又名皮肤小梁状癌、原发性皮肤神经内分泌癌、皮肤原发性小细胞癌及皮肤APUD瘤。此次FDA批准的依据是一个JAVELINMerkel200的二期临床试验。在88人参与的临床试验中，avelumab的客观应答率为33%，其中11%为完全应答。和其它PD-1药物一样，很多病人应答相对持久，45%的病人应答达到一年。虽然其治疗市场相对较小，但Bavencio获得上市资格对于更关键的组合疗法有很大帮助，和其它PD-1药物类似，Bavencio有30多个单方和组合疗法正在临床研究。

小结：

近几年PD-1/PD-L1免疫疗法备受关注，其作为广谱抗癌药每年都会有新的研究进展。在2016年，Keytruda年销售额突破14亿美元，Opdivo年销售额突破37亿美元，Tecentriq在上市后四个月内销售额达到7700万美元，PD-1/PD-L1免疫疗法存在较大的市场潜力。

参考出处:

1、https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm

2、http://www.msd.com/

3、https://www.bms.com/

4、https://www.gene.com/

5、http://www.merck.com/index.html