前言

靶向药物的研发已是各大药企新药研发立项的常规选择，靶点的选取需要考虑多方面的因素，其中一个就是研发的竞争情况，应避免过度同质化。Nature等杂志发布过多篇药物靶点统计分布的文章，本文不再赘述，本文旨在通过列举全球新药研发中上市、临床、临床前、停研药物的主要靶点信息，统计上市/临床/临床前/停研各阶段的比值，有助于对相关靶点进行初步定位评估。

上市药物主要作用机制（靶点）

本文选取的药物不包含仿制药，并且去除组合物和无确证靶点药物，还有一点需说明的是，目前大约有20%的药物为双靶点或者多靶点作用。目前仍在上市的两千多个药物中，其作用机制（靶点）Top100如下表所示，前4个靶点均属于生物类型（蛋白重组）药物，对应的数量多达六七十个，相关联的适应症分别是贫血、中性粒细胞减少症、肝炎等。排在第5位的Opioidreceptormuagonist主要适应症为疼痛，且基本是化学小分子研发。紧接着是大家熟知的与糖尿病关联的胰岛素（受体）靶点，但其“上市/在研药物比值”不超过0.3（注：此处在研药物包含上市药物），说明目前有大量的药物处于临床或临床前研发，其它上市/在研药物比值偏低（小于0.2）的作用机制（靶点）包括TNF binding agent，TNF alpha ligand inhibitor，B-lymphocyte antigen CD20 inhibitor，VEGF-2 receptor antagonist，VEGF receptor antagonist，Epidermal growth factor antagonist，Topoisomerase II inhibitor，Erbb2 tyrosine kinase receptor inhibitor，Insulin sensitizer。换个角度，上市/在研药物比值偏低（大于0.8）的作用机制（靶点）包括Streptokinase stimulator，PGE1 agonist，Alpha adrenoceptor antagonist，Vitamin D3 receptor agonist，Antithrombin III，Retinoic acid receptor agonist，说明处于临床或临床前研发的药物并不多，也许有靶点本身、临床需求或市场饱和等多种因素的影响。

表1. 上市药物作用机制（靶点）Top100

注：在研包括临床前、临床及上市阶段

处于临床阶段且包含部分上市药物的作用机制（靶点）

处于临床阶段且包含上市药物当前也有临床研究的作用机制（靶点）如下表所示，排名最靠前的也是上市部分提及的胰岛素及其受体。此部分的“临床/(临床+临床前+停研)比值”整体偏低，是因为考虑了停研药物数量，也反映了新药研发的难度，临床/(临床+临床前+停研)比值大于0.4的靶点包括B-lymphocyte antigen CD19 inhibitor、FGF3 receptor antagonist、FGF1 receptor antagonist、FGF2 receptor antagonist和CD40 ligand receptor antagonist，说明针对这些靶点，相对而言其停研概率不是很大。临床/(临床+临床前+停研)比值小于0.1的靶点包括Topoisomerase II inhibitor、DNA gyrase inhibitor、Calcium channel inhibitor和PDE 4 inhibitor，虽然这四个靶点均有药物上市，但其经历过太多的停研决策，也再次说明新药研发之不易。下表的“上市药物个数”一列也会有出现“0”的情况。详细情况会在下文“处于临床阶段但无上市药物的靶点Top100”中阐述。

表2. 临床药物作用机制（靶点）Top100

处于临床阶段但无上市药物的作用机制（靶点）

此部分统计更加偏重创新药物的研发，排在前11位的靶点中有8个属于小分子研发领域，如下表所示，另外3个即Glucagon receptor agonist、TLR-4 agonist和CD40 ligand receptor antagonist偏向于生物药研发。这一部分的“临床/(临床+临床前+停研)比值”也整体偏低，其中比值低于0.1的靶点包括Hsp 90 inhibitor、Ras GTPase inhibitor、STAT-3 inhibitor和Protein farnesyltransferase inhibitor，这四个靶点目前的停研项目比较多，值得项目负责人重视。而且Hsp 90 inhibitor和STAT-3 inhibitor的临床前项目分别为29个和27个，也是下表所有靶点中临床前药物个数最多的两个。另外，Glypican-3 inhibitor的比值高于0.8，说明该靶点进入临床成功率较高，当然，该靶点本身药物研发数量就少。某种程度上来说，下表中列举的大多数靶点就是当今全球创新药物研发的主要竞争领域。

表3. 处于临床阶段但无上市药物的靶点Top100

处于临床前阶段但无临床和上市药物的作用机制（靶点）

此部分的药物研发数量偏少，所以没有统计比值，这里也只列出Top33的靶点信息。前3位作用机制（靶点）为Leucine rich serine threonine kinase 2 inhibitor、TrkB receptor agonist和K-Ras GTPase inhibitor，其中Ras家族的K-Ras GTPase的11个药物均处于早期研发，K-Ras显然是一个世界性研究难题，哪家研发成果更早进入临床或推至临床晚期，就会占得市场先机。注意一点，下表中的Bradykinin receptor antagonist和Cysteine protease inhibitor停研药物数分别达到13和17个，Mitochondrial frataxin stimulator、AIMP2 gene inhibitor和Eosinophil peroxidase inhibitor靶点暂无停研药物。

表4. 处于临床前阶段但无临床和上市药物的作用机制（靶点）Top33

停研药物的主要作用机制（靶点）

如下表所示，停研药物个数排行中，多数靶点的停研比值偏高，许多排行靠前的靶点也是上市列表中靠前的。相对而言，Erbb2 tyrosine kinase receptor inhibitor和Glucagon-like peptide 1 agonist的“停研/(在研+停研)比值”小于0.4，说明此两个靶点向前推进的概率较高。停研/(在研+停研)比值大于0.9的靶点包括Renin inhibitor、ACAT inhibitor、Leukotriene BLT receptor antagonist、NK2 receptor antagonist、5-HT 1a receptor antagonist、AMPA receptor antagonist、Cholecystokinin CCK2 receptor antagonist、Endopeptidase inhibitor和Endothelin antagonist，这些靶点有针对中枢神经系统的，也有针对心血管系统的，均是研发失败率较高的领域。

表5. 停研药物的作用机制（靶点）Top100

注：在研包括临床前、临床及上市阶段

结语

新药研发解决的是未满足的临床需求，且随着疗效较好的药物逐渐被开发出来，当前要想开发出更好的新药会很艰难，这就要求我们对研发领域的现状必须有个全面的了解。针对靶向药物研发的立项需要确定靶点，就要了解该靶点在研和停研的情况及在研药物的有效性和安全性，本文统计上市/临床/临床前/停研各阶段的比值是一个宏观参考指标，其实还可以进行更多的统计分析，针对不同疾病领域、靶点类型或者小分子/生物药领域，详细了解当前及未来新药研发的趋势。从事新药开发，知彼知己，虽然不能保证百战不殆，但也不至于九死一生。

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