新药研发中的专利布局和全球化策略是各个药企不可缺少的一项决策。同时随着CFDA加入ICH、各项医药政策的改革和各地医药创业的高涨，国内新药研发的步伐也许会逐渐与国际接轨。本文对2007至今国内1类NDA化药（含上市化药和正在审评化药）的化合物专利及国外开发进展进行整理，有助于了解过去十年国内代表化药的研发现状。

国内1类上市化药

表1所列的药物均在医药市场上销售，没有包括无进展、被拒或退市的NDA化药，如卡屈沙星、赛米司酮、双环铂、氟马替尼、埃他卡林等。

表1. 国内1类上市化药的化合物专利及国外进展

注1：吡非尼酮的原研专利WO1990009176并未进入中国，国内企业直接开发上市，无授权引进协议，属于比较特殊的情形。

注2：上表CN号为申请号，上表的艾拉莫德及未列入上表的海姆泊芬，笔者暂未挖掘出其CN专利。

从上表国内1类上市化药化合物专利及权利人一列可看出，贝达药业的埃克替尼和微芯生物的西达本胺均是自主研发和生产销售，也均为抗肿瘤药物。其中西达本胺在美国进入临床二期,但不是微芯生物本身投入研发，而是由沪亚生物/HUYA Bioscience负责海外开发，因为早在十多年前，微芯生物将西达本胺国际专利独家转让给了美国沪亚生物。至于西达本胺在日韩等亚洲其它国家的开发权，沪亚生物又转让给了Eisai（卫材）。

国内机构/药企自主研发的4个非肿瘤药物（艾瑞昔布、安妥沙星、阿利沙坦酯、吗啉硝唑）均没有进入国外临床及其病患市场。这里单独作为一段来阐述，是因为化合物专利或生产销售发生权利转移且只在国内机构/药企之间。其中信立泰与上海艾力斯在2012年签订战略合作协议，以约3.4亿元购买上海艾力斯1类降压专利产品药阿利沙坦酯的制剂生产技术，获得该产品独家销售权。

专利权利比较特殊的是阿帕替尼，最近国家知识产权局专利复审委员会决定宣创生物的ZL201510398190.1（烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用）专利权全部无效，也是让圈内不少人虚惊一场。但阿帕替尼最原始的化合物专利应属于南京凯衡（现为杭州容立医药）在2002年申请的CN02138671。随后爱德程（Advenchen Lab）的PCT申请WO2005000232并未进入中国，而恒瑞在几年后才申请甲磺酸阿帕替尼盐型专利CN200810149651，且该专利引用了CN02138671，阿帕替尼的化合物专利权之争是否会被深究，静观其变吧。

上表1中，并不是所有的1类新药都是由国内药企和科研机构完全自主研发的。其中艾普拉唑、艾拉莫德、奈诺沙星均由国外企业授权引进，且艾普拉唑和艾拉莫德分别在韩国和日本上市销售，奈诺沙星在国外暂无药企研发进入临床。这类从国外授权引进的模式在国内药企中也有运作的比较熟练的典范，如再鼎医药（刚刚在纳斯达克上市），但其还未有产品上市。

国内1类生产审评中的化药

表2. 国内1类生产审评中的化合物专利及国外进展

注1：红日药业的对甲苯磺酰胺和润都制药的盐酸去甲乌药碱均处于撤回状态，未列入上表

上表2中列举的4个化药均在CDE进行NDA审评，并且没有发生临床自查撤回。和记黄埔的呋喹替尼（VEGF受体拮抗）在国内公开的晶型专利为CN200910199259，在2013年后是与礼来共同开发的，暂无国外开发进展。恒瑞医药的吡咯替尼（VEGF/EGFR/Erbb2受体拮抗）在2017年8月刚进入NDA审评，两年前在美国进行了临床一期，还不知是否继续在美国进行临床试验。正大天晴的安罗替尼（VEGF/FGF/PDGF受体拮抗）是与爱德程共同开发（该化合物专利的优先权申请由爱德程2007年初向美国USPTO提交），当前安罗替尼在美国也处于临床三期。从下图1的化合物结构式（非官方来源）可以看出，安罗替尼和吡咯替尼的骨架相似度还是很高的。4个化药中有三个是替尼类抗肿瘤药，而丹诺瑞韦（HCV NS3抑制）则属于抗丙肝领域，从InterMune和Array Biopharma授权引进，国外无研发进展也许是受到吉利德丙肝治疗的冲击，但国内目前也即将进口上市吉利德的索磷布韦（Sofosbuvir），为歌礼药业的丹诺瑞韦带来不少竞争。

 图1. 处在生产审评的4个1类化药结构式

综上所述，国内1类新药的化合物专利来源主要有自主研发、从国内科研机构引进、从国外药企/机构授权引进。但大部分国内研发的1类化药并没有在国外开展临床或谋求上市，或许是产品质量及其竞争压力，或许是出于自身战略定位考虑，出海带来的困境使其退步。对于国内企业/机构自主研发的1类化药（临床前、临床或上市），其专利布局（核心专利+外围专利）的内容和时间须多方面考量，在国外取得进展的一种可行的方式就是权益转让给国外药企，如微芯生物与沪亚生物达成的协议、正大天晴与强生达成的抗乙肝化药开发协议（注：当前国内生物药的国际权益转让比较火热，如百济神州和信达生物等）。当然，还是希望国内有实力的企业通过合资/全资控股子公司或直接出口等方式，将其自身在国内开发的高质量1类化药同步至海外开发销售，使国外患者同样受益。

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