在全球药品研发进入临床全球化与审批路径多元化的今天，药品监管机构如何评估和接受不同来源的数据，已经不仅仅是技术判断，更涉及制度互信、地缘政治乃至产业格局重塑。

根据FDA《2024年Drug Trials Snapshots》报告显示，2024年，FDA批准了四款没有任何美国本土受试者参与的药物。这一罕见的举动被普遍解读为FDA在特定条件下对全球数据来源的态度开始出现松动。

零美国受试者：从个案中看趋势变化

2024年，FDA共批准了50款新药，而其中4款药物完全未包含任何美国本土受试者。

这4款药物分别为：EXBLIFEP（复杂性尿路感染用药）、PIASKY（用于阵发性夜间血红蛋白尿的罕见病疗法）、TEVIMBRA（食管癌PD-1药物）以及UNLOXCYT（用于治疗无法手术或放疗的皮肤鳞癌）。

EXBLIFEP（复方cefepime/enmetazobactam）

• 开发商：Allecra Therapeutics（德国）

• 适应症：成人复杂性尿路感染（cUTI）

• 获批时间：2024年2月

• 模态：小分子

• 临床试验分布：主要在欧洲开展的III期研究

• 为何零美国受试者可行：该项目获FDA QIDP（Qualified Infectious Disease Product）资格支持，且III期研究为严格的双盲、随机对照试验，对照组为piperacillin+tazobactam，疗效显著优于对照；由于欧洲cUTI患者分布广泛且与美国人群菌群谱相似，FDA认定具有统计与医学外推价值。

PIASKY（crovalimab）

• 开发商：Roche（瑞士）与Chugai（日本）联合开发

• 适应症：12岁以上PNH（阵发性夜间血红蛋白尿）患者的长期维持治疗

• 获批时间：2024年6月

• 模态：单抗

• 临床试验分布：包括日本、中国、新加坡在内的亚洲多国，以及欧盟部分国家

• 为何零美国受试者可行：该药为首个皮下注射型补体抑制剂，具备显著依从性优势。ROCHE向FDA提交了来自COMMODORE 2研究的详实全球数据包，并对比现有eculizumab治疗；PNH在美发病率极低，历史对照与外部佐证模型被FDA接受作为合理替代。

TEVIMBRA（tislelizumab）

• 开发商：百济神州（中国）

• 适应症：既往接受过化疗的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌

• 获批时间：2024年3月

• 模态：单抗

• 临床试验分布：关键性III期（RATIONALE 302,305）临床研究在中国、日本、韩国开展

• 为何零美国受试者可行：食管鳞癌在美国低发、在东亚高发，且RATIONALE 302采用安慰剂对照的开放标签研究，tislelizumab显著延长中位OS；百济补充了全球上市PD-1的meta分析、药代动力学桥接、亚洲-白人免疫组学对比数据，FDA最终接受“种群适应性”推论。

UNLOXCYT（cosibelimab）

• 开发商：Checkpoint Therapeutics（美国）

• 适应症：无法接受手术或放疗的晚期皮肤鳞癌（cSCC）

• 获批时间：2024年12月

• 模态：单抗

• 试验分布：澳大利亚、泰国、南非、欧洲国家为主要招募国

• 为何零美国受试者可行：cSCC为皮肤癌中最常见的侵袭型亚型之一，该试验为单臂研究，但FDA允许在无标准治疗条件下基于“历史对照”路径获批，且cosibelimab为完全人源化PD-L1抗体，其作用机制与durvalumab、atezolizumab高度一致。

这四个项目有着某些共性特征。首先，它们大多数聚焦于罕见病、高危癌症或抗感染等高度未满足医疗需求领域。FDA近年来在这些领域持续推进灵活审评政策，尤其在缺乏治疗选择的情况下更重视疗效信号的强度与临床意义，而非地域代表性的严苛要求。

其次，这些试验普遍具备科学设计规范、终点明确、数据质量良好、监管沟通顺畅等特征，不论其受试者是否来自美国，其试验方案本身已经符合FDA的预审期意见或特别协议（SPA）设定。

此外，部分产品，如PIASKY或TEVIMBRA，其机制与同类已上市药物具有高度对标性，在统计推断及安全评估上不再被视为风险资产，从而降低了“地域偏倚”对审评判断的影响。

尽管如此，这一现象仍不得不引发更广泛的制度性思考。FDA的这类批准是否标志着本土受试者的要求正在退位于全球化临床逻辑之下？答案并非“有容乃大”这么简单。

从实际观察看，FDA正在向“基于科学质量而非地理来源”的数据接受原则靠拢，但这种转变依然是选择性的、审慎的、并带有显著区域偏差。例如，对来自欧盟、日本、澳大利亚等国家提交的数据，FDA通常基于对等监管体系的信任，在数据可审核性、临床伦理、患者管理与不良事件报告等方面已有充足合作基础。

而当数据源来自如中国、印度、俄罗斯、拉美等监管体系差异较大的国家时，FDA更倾向于保持审查弹性，但在实际审批中会提高技术门槛，强化统计学外推分析的要求，或要求补充桥接试验。

FDA多重压力下的务实抉择

为何FDA逐步接受非美数据？原因主要来自三方面：

1.快速审评的制度推动

自《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）通过以来，FDA越来越依赖单项研究与替代终点来推动新药上市。2022年，FDA批准的37个新药中，有24个基于单项试验结果。在罕见病、肿瘤、严重感染等治疗领域，传统的多中心、分阶段试验难以快速实施，FDA需要借助更灵活的制度工具推动加速路径。

此外，新冠疫情加速了FDA对试验来源和数据采集方式的重新评估。在审评效率高压和政治审查透明度上升的双重夹击下，FDA逐步发展出“合规灵活性”的策略。在保障科学性与伦理性的前提下，适度接受非美国本土的研究成为权衡后的选项。

2.美国本土临床成本与速度劣势加剧

在试验资源配置上，美国已不再具备唯一性优势。临床试验运营公司Velocity的执行副总裁Craig Koch在2025年公开撰文指出，美国本土的试验场地费用、受试者招募成本与管理行政流程均处于全球“高位”，再加上NIH经费缩减、医保改革导致学术中心研究资源减少，令本土临床性价比持续下滑。尤其是在罕见病和靶向治疗路径上，许多候选药物难以在美国短期内找到足够样本量，跨国试验或亚洲高发区域的受试者数据成为现实替代。FDA若固守传统路径，反而会阻碍患者早期可及。

3.技术类型与患者适用性变化

从技术角度看，越来越多新药瞄准特定种群或基因型人群。例如PIASKY在亚洲PNH患者中表现出良好安全性和溶血控制，TEVIMBRA在亚洲高发的食管鳞癌中显示出独立生存优势。对于这些靶向人群在美国本就稀缺的药物，FDA开始倾向于接受“境外适应人群”的研究数据，并以标签方式进行人群限制。

这一趋势还体现在统计外推与“真实世界证据”（RWE）机制结合的逐步推进。FDA对某些低发适应症品种，在可比历史对照基础上愿意降低统计门槛，而非机械要求美国组对照组，这种现实主义考量背后是一种科学容忍度与监管务实性的动态平衡。

并非适用于所有国家

尽管FDA正在逐步放宽对非美国临床试验数据的接受条件，但一个不容忽视的事实是：中国依然是一个特例。无论是来自东欧、拉美，还是日韩、澳洲的临床数据在特定条件下都可能被采纳，而唯独中国数据仍持续遭遇制度性不信任与实际审查壁垒。

1.审评制度的信任差异

需要明确的是，FDA对中国临床数据的谨慎态度，表面看似排他，实质上根植于制度性的不对称信任。这种不信任主要表现在以下几个维度：

伦理与审查体系差异：FDA对试验是否真正符合GCP、患者知情同意程序是否充分、现场数据审计是否可追溯等方面存有质疑。

数据可审计性不足：FDA强调源数据透明度与可追溯能力，在缺乏FDA/ICH多次现场核查记录的中国试验中心，监管机构缺乏“事后重建”的能力。

监管互认体系缺失：中国虽已成为ICH正式成员，但在监管沟通频率、跨国互访机制、上市后药物安全共识框架等方面，仍未与FDA形成高强度、常态化互动。

商业-政治信号交织：近年来中美贸易与技术冲突不断升温，药品注册作为高价值、高技术密集的敏感领域，难以完全脱离更广泛的政策环境影响。

2.生物安全政策加剧制度隔阂

2025年1月，美国政府在国家安全高度出台新规，限制“国家特别关注对象”获取美国公民的敏感生物数据，其中中国被列为核心关注国。尽管具体法规名称或表述仍在演进，但政策核心明确：基因组、细胞数据与平台合作正被纳入国家安全边界。随后，FDA于当年6月宣布暂停审批所有涉及“将美国人细胞送往中国进行基因编辑并回输体内”的新临床研究申请，直接影响CAR T、基因编辑疗法等跨境合作模式。

虽然这些限制针对的是特定技术领域，但所释放的监管信号已广泛外溢至整个中美生物医药合作生态。FDA对纯本土来源的中国临床数据审评标准趋严，即使研究设计严谨、终点明确，也面临“外推性不足”的默认审慎态度。在当前地缘博弈背景下，中国药企不再被视为研发合作伙伴，而被重新定义为技术主权和产业主导权的潜在竞争者。这种背景下，FDA对中国递交的任何纯本土数据资料，都可能本能性地放大其不确定性，即便其设计严谨、执行到位，也难以完全获得审评人员的主观信任。

3.中国企业的多轮沟通与折中尝试

面对制度障碍，中国药企并未一味抗拒，而是尝试通过多种方式寻求突破，如在试验初期引入全球桥接中心（如在澳洲、韩国、日本同步开设研究点）；增设外部数据对照组、Meta分析、跨种群PK-PD外推模型；在沟通会议中主动提交更多审计证据与伦理材料。但即使如此，在PD-1类药物、抗肿瘤单抗、细胞治疗等高敏感路径上，FDA对中国源数据依旧维持“高警觉、高门槛、低通过”模式。

这种结构性壁垒意味着，哪怕FDA已在多个维度对外开放，但中国的药物注册路径依然必须以制度适配为前提。只有在全球监管信任网络中占据一席之地，中国临床数据才能真正被视为等价。

尽管如此，百济神州的TEVIMBRA仍成功突破，原因在于其多中心试验中引入了日本与韩国的研究中心，数据采集与数据库管理上也引入第三方CRO进行独立稽查，并通过FDA与EMA联合滚动审评通道。这些安排显示，若能在审评前建立信任缓冲，中国数据并非绝对无解。

合纵连横：中国药企的应对之道

面对FDA对中国数据的选择性信任与高门槛设置，中国药企在全球注册路径上的突围，必须实现从“数据本地合规”向“临床全球融通”的根本转变。这不仅是企业合规操作层面的优化，更是体系能力、组织协同与战略眼光的全面重构。

1.多国同步注册早期布局

最根本的破局点，仍是尽早将FDA纳入注册路径的设计中，而非事后转化中国数据。百济神州与Zai Lab等企业的经验显示，如果在关键II期试验或早期III期试验设计阶段就同步引入FDA沟通与国外研究中心建设，不仅能提升注册效率，也能提高数据外推的可信度。

例如，百济神州在tislelizumab的多项研究中，就采取“中美双启动”的模式，并通过在美设立研发团队、积极沟通pre-BLA会议、建立境外医学写作与统计体系，增强了美国审评机构对数据透明度的信任。

2.增强中外数据桥接能力

在FDA的逻辑中，来自中国的临床试验并非“天然不可用”，而是缺乏足够的桥接数据支持其在美国适用性（generalizability）。因此，中国药企应重点加强以下三方面的数据桥接能力：

在关键药代动力学（PK）与暴露-反应（E-R）模型上，引入多种族比较分析；

建立真实世界数据（RWD）与已上市同类药物人群的历史对照桥接；

对药品标签预设“适用人群限定语”，降低首次申报时的风险预期。

像Innovent的信迪利单抗项目之所以被拒，核心问题并非疗效不足，而是缺乏美国患者数据、统计设计不被接受，且未充分利用可接受的桥接策略。这为后续申请人提供了重要教训。

3.提升医学申报与沟通能力

许多企业在科学数据上已达到国际标准，但在与FDA沟通时仍水土不服。主要体现在：

缺乏高质量英文医学写作与CTD格式规范；

不了解FDA各审评中心（如OPQ、OB）对CMC、统计与标签的细分要求；

无法在Pre-NDA或Type C会议中有效展示风险控制与上市后计划。

解决之道是建立一支“以美国为主导的注册项目组”，由具备FDA实操经验的regulatory lead牵头，协同医学、统计与药物警戒团队，形成有力的跨境沟通系统。这类“中美双总部注册中枢”已在多家新兴出海企业中逐步成型。

4.接入多中心PI与国际CRO网络

FDA长期更信任“熟悉的试验生态圈”。因此，中国药企在海外试验中，如能接入欧洲或北美的权威PI（如MD Anderson、Mayo Clinic等）与知名CRO，则更有利于数据透明性、试验偏倚控制与监管互动。

与此同时，与全球性患者组织合作、引入第三方伦理监督（IRB）、推动数据实时共享平台，也都能为全球数据采纳争取更高可信度。

结语

FDA的“全球数据接纳窗口”并非铁板一块，也并非一朝之功就能撬动。“零美国受试者”的药物获批，不是对监管标准的妥协，而是对全球医学现实的回应。FDA所传递的制度信号，是在技术创新、患者异质性和资源流动性日益增强的背景下，试图将审评机制从“地理中心论”调整为“科学可信度优先”。这并非一蹴而就的范式转移，而是一次在政策、数据、伦理与信任之间持续动态权衡的制度重构过程。

对于中国药企而言，窗口正在开启，但也绝非通行证已经发放。从数据输出者向全球注册规则的共建者迈进，意味着不仅要理解FDA的监管语言，更要具备制度协同的能力。这包括建设与ICH标准对接的伦理审查体系、提升审评沟通效率、探索真实世界数据的全球互认机制，乃至逐步参与到全球审评标准的制定中。

未来的药政世界，将不再被国界划分，而由数据质量、伦理保障、审评透明度与制度互信所重塑。在这个新现实中，那些既能立足本土、又能放眼全球的企业，将成为真正意义上的国际创新药领航者。中国药企完全有可能通过体系性能力建设，在未来形成稳定可预期的“非美数据+美方补强”注册路径。正如百济神州的tislelizumab、君实的toripalimab等个案所显示，在特定适应症与国际合作框架下，国产创新药正一步步穿越监管壁垒，迈向全球核心市场。

Ref.

Drug Trials Snapshots Summary Report.FDA CDER.Retrieved on 18.07.2025.

Baxter,A.FDA invites more data from abroad—with a wary eye on China.Pharma Voice.16.07.2025.

责任编辑：琉璃

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