近年来，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1受体激动剂在减重治疗领域取得突破性进展，成功撬动全球千亿美元市场规模。然而，这类药物伴随的肌肉流失等不良反应，成为临床应用中需要重视的问题，也推动着减重治疗向更优化的方向发展。

为应对这一挑战，全球药企正积极布局GLP-1联用策略，通过与肌肉保护剂联用，跨界到与器械联用等研发路径的探索，寻找更安全有效的减重方案，为肥胖治疗开辟新的可能性。

代谢调节的协同机制

GLP-1类药物通过发挥增加饱腹感、抑制食欲、延缓胃排空等作用来达到减重的目的。胰淀素作为补充调节激素，可通过抑制胰高血糖素分泌和延长胃排空时间，与GLP-1形成协同效应。

诺和诺德开发的CagriSema（司美格鲁肽+胰淀素类似物Cagrilintide）在REDEFINE-1研究中，68周平均减重22.7%，显著优于司美格鲁肽单药。这种组合通过GLP-1与胰淀素的双重调控，形成更全面的能量摄入抑制机制。

继诺和诺德后，罗氏在今年3月与Zealand Pharma达成合作协议，加入GLP-1/胰淀素联合疗法战局，共同探索减重协同效应。Petrelintide是一款长效胰淀素类似物，适合每周一次皮下注射，可与其他肽共同配制和共同给药。此次合作罗氏聚焦开发Petrelintide/CT-388固定剂量组合产品或下一代Petrelintide组合产品，其中CT-388是罗氏此前收购Carmot公司获得的一款GLP-1/GIP双靶点药物。

Petrelintide目前处于2期临床试验阶段。此前Zealand公布的1b期数据引发市场热烈反响。具体数据显示，Petrelintide单16周平均减重8.6%，且耐受性良好，而安慰剂组平均减重1.7%。

Zealand官网显示，鉴于Petrelintide在最大剂量和生物利用度上的明显优势，这种“胰淀素+GLP-1”的联用策略，被认为有可能实现更高的减重效果（将减重效率提升至25%以上）和患者耐受性。

中国药企歌礼制药自主研发的ASC47是一款脂肪靶向、超长效皮下注射的THRβ选择性小分子激动剂，在与司美格鲁肽的联合方案中展现出了出色的减重效果。在头对头饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，与司美格鲁肽单药疗法，低剂量ASC47与司美格鲁肽联用表现出更佳的减肥效果。具体数据是：联合用药平均总体重减轻36.2%，而司美格鲁肽单药疗法减轻23.1%。低剂量ASC47与司美格鲁肽联合用药比司美格鲁肽单药疗法不仅多减重56.7%，而且不减肌。这一显著差异充分证明了联合用药在减重方面的巨大优势。

基于上述联合用药的临床前数据、澳大利亚1b期ASC47单药研究的安全性、耐受性以及初步疗效，ASC47与司美格鲁肽联合治疗肥胖症的美国新药临床试验申请近期获得美国FDA批准。预计将于2025年第二季度末完成首例患者给药。

肌肉保护成研发焦点

当GLP-1类药物因“减肌副作用”饱受争议时，GLP-1类药物与肌肉保护剂联用的策略正成为破局关键。

2025年2月，Nature发表了一篇新闻特稿《Dozens of new obesity drugs are coming:these are the ones to watch》，揭示了礼来的Bimagrumab（ActRⅡ单抗）治疗减肥的个案数据：通过联合司美格鲁肽治疗，患者Kristian Cook在12个月内实现18kg脂肪减少同时增加1kg肌肉量，停药后维持体重下降超过10%的显著成果。

Kristian Cook参与的这项Bimagrumab与司美格鲁肽联用的临床试验已经完成，该研究是礼来在2022年启动的一项随机、双盲、多中心临床2期研究，来评估Bimagrumab单独或联用司美格鲁肽治疗超重/肥胖患者的效果。不过目前尚未有相关结果公布。

礼来已于2024年10月正式启动其Bimagrumab联合自家产品替尔泊肽用于增肌减脂的2期临床试验。

另一创新路径来自Veru公司的Enobosarm，这是一款选择性雄激素受体调节剂，不仅可以提高肌肉质量，改善身体功能，并减少脂肪质量。一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机、剂量探索2b期研究QUALITY结果显示，接受Enobosarm联合GLP-1药物司美格鲁肽治疗的所有患者瘦体重损失显著减少。具体数据是：治疗16周，相比单独使用司美格鲁肽，在主要终点上，联合用药平均瘦体重损失减少71%；在次要终点上，联合用药平均脂肪减少增加27%。相较于安慰剂组，Enobosarm组患者中失去≥10%爬楼梯能力的受试者比例显著减少。这一结果表明联合用药不仅能够保护肌肉，还能在一定程度上维持患者的身体功能。

Scholar Rock公司的在研药物Apitegromab是抗肌肉生长抑制素候选药物，已于2024年开展概念验证试验，评估其与GLP-1R药物联合使用治疗肥胖症的效果。

BioAge公司也曾是积极探求GLP-1药物联用增肌药物实现减重的企业之一，联用形式是口服的艾帕素受体激动剂Azelaprag+替尔泊肽，此前Azelaprag已被证明能够显著促进体重下降并改善身体成分。之后，该联用疗法因为安全性问题而折戟。2024年12月，BioAge宣布公司已决定停止针对其Azelaprag作为单一疗法和与替尔泊肽联合使用的STRIDES 2期研究。STRIDES 2期研究招募的204名受试者里，有11人出现了转氨酶升高的情况。转氨酶升高的情况出现在Azelaprag治疗组以及Azelaprag+替尔泊肽的联合疗法组中，但在替尔泊肽单药组中未观察到转氨酶升高。

当前研发趋势表明，肥胖治疗正从单纯减重向“代谢重塑”升级，而BioAge的教训则凸显了多靶点干预时的潜在风险，如何平衡疗效与安全性，将成为决定新型联合疗法成败的关键。

活菌药物联用开启新篇章

当传统药物联用触及疗效天花板时，GLP-1与生物疗法的跨界融合正打开减重治疗的“次世代想象”。中国创新药企慕恩生物的1类新药MNO-863（活菌制剂）在临床前研究中展现出与GLP-1R激动剂优秀的协同效应。

慕恩生物依托自主研发的Culture-To-Product技术平台，构建了全球领先的肠道微生物资源库。其核心产品MNO-863是一款全新活菌生物药，主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一种。MNO-863通过脑肠轴热量摄取控制、提升能量燃烧、增强糖脂代谢及调节肠道菌群与代谢物组成等多靶向创新型作用机理，能够达到持续降低患者体重的目的，而且具备高度的安全性与多药物协同性。

临床前数据显示，MNO-863单药干预四周即可降低近10%的体重，其减重药效可媲美现已上市的GLP-1R激动剂减肥药物。且与GLP-1R激动剂减肥药物联用后，具有平均超过20%的减重效果。MNO-863在停药后仍可减缓反弹问题。

2025年3月，MNO-863获中美双报IND许可，拟用于治疗超重或肥胖的成人患者。

目前，全球已有200多家企业布局肠道微生物相关的活菌药物，肥胖是第一种被证明微生态疗法具备因果关系与成药潜力的适应症，以活菌生物药治疗肥胖与相关代谢疾病已成为火热赛道，未来发展前景巨大。

随着微生物组学研究的深入，“GLP-1+活菌制剂”的组合疗法有望突破现有药物的天花板效应，为代谢疾病治疗提供更精准、更持久的解决方案。

药械跨界组合

GLP-1药物与医疗器械的联用正开辟一条减重新路径。Allurion Technologies创新开发了胃内球囊与GLP-1受体激动剂联用方案，该疗法通过机械性扩张胃容积激活迷走神经传入通路，叠加司美格鲁肽对GLP-1R的持续激活，形成双重神经内分泌调控网络，使饱腹感信号强度提升。

近日，Allurion Technologies公布了Allurion胃球囊联合低剂量GLP-1药物的减重研究初步结果。临床试验显示，接受Allurion胃球囊联合司美格鲁肽治疗8个月后，患者的平均总体重降低20.3%，瘦体重增加15%（59.6%增加到68.5%）。此前已经公布的胃球囊单用研究数据显示，患者接受治疗4个月后，体重平均减轻15%。

值得关注的是，Allurion胃球囊+司美格鲁肽的联合疗法仅需1.0mg司美格鲁肽即可实现等效减重，同时副作用减少。回顾司美格鲁肽减重3期STEP 1研究数据，司美格鲁肽的剂量通常增加到2.4mg，副作用及持续的剂量升级导致患者的停药率较高，30%的患者在第一个月即停药。

随着智能化球囊技术的迭代发展（如可降解材料、压力感应型设计），该领域正迈向更精准的个性化治疗时代。

结语

GLP-1联合用药正以多靶点协同的创新模式，有效弥补单药治疗的局限性。随着对减重分子机制研究的深入和临床循证证据的不断丰富，基于精准医学理念的联合用药策略有望为全球肥胖患者带来更安全、更持久的代谢健康管理方案。

参考资料：1、礼来等各公司官网

2、《礼来下重注的新型减重药，首次披露个案数据》，医药投资部落

责任编辑：琉璃

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