你知道细胞疗法在非肿瘤领域的6个重磅研发方向吗?

导读:后文揭秘

免疫细胞治疗通过激活或增强机体的免疫系统,在肿瘤治疗领域具有划时代意义,为癌症治疗带来了深远的影响。免疫细胞治疗能够弥补传统肿瘤治疗方法的不足,如手术无法完全清除微小病灶、放疗和化疗对正常细胞的损伤等。它可以帮助清除手术后残留在体内的肿瘤细胞,减少术后复发和转移的风险。同时免疫细胞治疗还可以与其他治疗方法如放疗和化疗联合应用,发挥协同抗肿瘤效应,提高治疗效果。近年来,免疫细胞治疗在肿瘤临床应用中取得了显著进展。例如,CAR-T细胞疗法已经在多种血液系统肿瘤和部分实体瘤患者中显示出良好的疗效。


同时近年来,免疫细胞治疗在非肿瘤领域也取得很多突破,例如在自身免疫疾病、感染性疾病、衰老等,未来非肿瘤领域或许是免疫细胞治疗更大的用武之地与市场所在。


01  自身免疫类疾病


1、SLE(系统性红斑狼疮)

SLE(系统性红斑狼疮)一直是临床的难题,传统治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等,在部分重度和难治性患者中的效果非常有限。CAR-T疗法通过靶向B细胞分化产生的自身抗体,达到深度清除致病性B细胞的效果,从而触发免疫“重置”,实现完全缓解疾病,许多患者在接受治疗后无需再使用羟氯喹、激素或免疫抑制剂,达到了接近一次性治愈的效果。


2021年8月,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表研究论文,对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗,这是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。从治疗后的第三周开始,患者的肾脏和红斑狼疮指标有所改善,所有症状逐渐消失了,治疗团队表示,之前从未有任何药物达到过这种效果。2023年7月底,CAR-T细胞治疗仅仅一个月后,患者已经可以回家了,开始了正常的生活。如今已经一年多了,患者保持良好状态。相关研究成果发表在《柳叶刀》(The Lancet)。 目前国内多家企业也在快速推进此领域的研究。

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2、难治性风湿免疫疾病


难治性风湿免疫疾病是临床难题之一。近年通用型CAR-T细胞疗法带来了新的希望。今年7月16日,我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队,发布了一项令人瞩目的临床研究结果,三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者,在接受通用型CAR-T疗法后,病情得到了明显的改善。


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这一研究的成果于2024年7月15日晚在线发表在《Cell》上是国际上首次报道通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病的研究成果。标志细胞治疗在该领域的临床研究迈出了突破性的一步。


3、阿尔兹海默病


阿尔兹海默症(俗称老年痴呆症),是一种非常常见的神经退行性疾病。这种疾病主要影响65岁以上的老年人。患者基数巨大,给患者急社会带来巨大的痛苦,当前临床期待更强效的治疗方案,或许免疫细胞疗法能带来更多选择。


研究人员成功在阿尔茨海默病患者中测试了一种名为 SNK01 的免疫细胞疗法的有效性。SNK01是一款非基因修饰的自体NK细胞疗法,其在采集患者的血液后从中分离并筛选出目标NK细胞,再激活NK细胞并促使其扩增。这是一种增强型自然杀伤细胞,可表达激活受体并显示出显着的细胞毒性。这种治疗可以穿过血脑屏障,血脑屏障是防止毒素进入中枢神经系统的一层细胞。

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在I期临床试验中,10名阿尔茨海默病患者接受了SNK01的NK细胞治疗。研究的最终数据,进一步证明SNK01耐受性良好,似乎可以降低患者的阿尔茨海默症血液标志物:Aβ42/40淀粉样蛋白,并减轻神经炎症。使用ADCOMS评分显示,90%的患者11周后表现出改善或保持稳定的认知功能,这表明SNK01不止局限于减缓疾病进展。


 华盛顿医学院研究者们系统地比较了淀粉样蛋白沉积或tau聚集和神经退行疾病的小鼠大脑中的免疫环境。他们的研究结果揭示了在tau病和神经变性中,激活的小胶质细胞和T细胞相互作用的免疫中枢,可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病的神经退行性变的治疗方法。
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02  抗衰老领域


 几千年来抗衰老是人类永恒的需求。预计到2030年,65岁以上的老年人将占世界人口的20%。衰老细胞在生命早期就被免疫系统生理清除,利用增强免疫细胞并延长这一过程可能使机体获得更大收益。《自然衰老》杂志发表了抗衰老领域的一项新突破。科学家发现,单次注射由CAR-T细胞组成的抗衰老疗法可以延缓或逆转衰老的特征,并可能在数年内继续提供这些益处。这种方法改善了年老机体的运动能力和代谢功能障碍,如葡萄糖耐量。这项新研究的不同之处在于,它将CAR-T免疫细胞视为一种预防和治疗与衰老相关的变化的方法。此外,这些细胞的持久性表明,即使是一次给药也可能能够治疗与年龄有关的慢性疾病。基于这些突破性成果,研究人员正在寻找能让机体更健康且活得更久的新方案。随着科学研究的进展,科学界离人们梦寐以求的青春之泉又近了一步。


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1、巨噬细胞


巨噬细胞是免疫系统中的关键细胞,它们通过吞噬作用清除凋亡细胞和衰老细胞,防止炎症和组织损伤。在动脉粥样硬化等疾病中,巨噬细胞的这种清除功能受损,可能导致疾病的进展。


2、自然杀伤(NK)细胞


NK细胞是免疫系统中的另一类重要细胞,它们通过识别衰老细胞表面的特定分子(如MICA/B和ULBP2)来清除衰老细胞。NK细胞的这种清除功能对于防止肿瘤发展和慢性炎症至关重要。


3、T细胞


T细胞,特别是CD8+细胞毒性T细胞,可以通过识别衰老细胞表面的MHC I分子来直接杀死衰老细胞。此外,通过基因工程改造的CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)可以被设计为特异性地识别和清除表达特定抗原的衰老细胞。


4、树突状细胞


树突状细胞是专业的抗原呈递细胞,它们可以吞噬衰老细胞并将其抗原呈递给T细胞,从而激活适应性免疫反应。



03  脏器纤维化


最近的临床前研究表明, CAR-T 细胞可以针对纤维化并在高血压损伤后恢复心脏功能。研究人员注入 anti-FAP CAR-T 细胞可以在心脏损伤后解决纤维化问题,并改善心脏功能。肝脏疾病、慢性肾脏疾病、肺部疾病、骨骼肌疾病等许多其他情况都可以尝试使用抗纤维化 CAR-T 细胞进行治疗。


今年安徽医科大学第一附属医院王华教授团队在Journal of Hepatology上发表题为Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models的研究论文,该研究首次提供了临床前证据,证明靶向uPAR的CAR-Ms可以减轻肝纤维化。


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在上文提到的,我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队,三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者,在接受通用型CAR-T疗法后,还有一个新的发现:CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转,并在6个月的随访期间持续改善。临床通常认为,器官的纤维化是很难逆转的,这个试验貌似打开了脏器纤维化逆转改善,新的一扇窗。



04  抗感染


CAR-T的初衷是为了治疗HIV感染病人。随着 CAR-T 结构的优化,基于二代结构的 CAR-T 也被应用于 HIV 的治疗,相关的临床实验正在积极开展。


同时近期研究测试了 CAR-T 细胞对抗侵袭性肺曲霉病的功效,表明该 CAR-T 细胞在体外和侵袭性肺曲霉病小鼠模型中均显示出抗真菌特性。


目前已有临床研究探讨了 NK 细胞在治疗 HPV 病毒感染中的应用。不少试验表明应用 NK 细胞过继免疫疗法可有效地阻止癌症前状态的进展,对于 CIN 早期与宫颈原位癌的患者具有良好的控制与治疗作用。


2023年8月,国际知名期刊《Open Life Sciences》上曾报道一位肺癌继发败血症患者的案例,患者陷入昏迷状态在采用NK细胞疗法治疗后,逐渐苏醒并恢复身体功能。

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虽然CAR-T 在慢性感染方面有着广阔的发展空间,但是对于急性感染,需要紧急反应,当前 CAR-T 离体生产过程还需进一步优化,通用型免疫细胞治疗或是一种更好的选择。


05  传染性疾病


2022年,《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志发表文章,科研人员在这篇文章中也表示,NK细胞是抗病毒的天然武器,在临床研究中也已经证明NK细胞对这类病毒(如甲型流感病毒、新冠病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等)均有效。


还有研究表明,甲型流感病毒为了防止体内免疫细胞的干扰,它会释放一种名为PB1-F2毒性蛋白从而抑制NK细胞的招募,减少体内NK细胞的数量,从而增加其发病率和致死性。未来NK细胞有望代表一种新型的抗病毒治疗方法。


06  代谢系统疾病


早在几年前,《Science》就有文章大胆预测:调节性T细胞将成为细胞治疗的下一个前沿领域。在治疗代谢性疾病2型糖尿病的过程中,免疫细胞疗法的目标是纠正失衡的免疫状态,保护β细胞免受自身免疫攻击。当前有些研究报告显示,采用免疫调节T细胞疗法后,部分糖尿病前期患者的血糖水平得以稳定,减少了胰岛素需求。


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责任编辑:苍穹


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