提到百济神州的BTK，不假思索就会想到泽布替尼，但百济神州的BTK抑制剂不止泽布替尼，管线中在研的BGB-16673是潜在的另一把“利剑”。

近日，百济神州BTK PROTAC分子BGB-16673被FDA授予快速通道资格，用于经过至少二线治疗的CLL/SLL患者，包括BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂。

解决耐药性，PROTAC邂逅BTK

自2013年首款BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，目前全球已有6款BTK抑制剂获批上市。

尽管已有多款BTK抑制剂获批上市，且这些药物已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性，即耐药性难题。

PROTAC（蛋白降解）是近几年非常火热的研发赛道。

相对小分子抑制剂来说，PROTAC降解剂具有诸多优势：扩展了可成药靶标，可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白；催化效率高，可以使用催化量起作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效的情况；克服耐药性，PROTAC降解剂不仅抑制蛋白活性，还可以降解整个蛋白从而破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，克服传统小分子的耐药性。

包括礼来的Pirtobrutinib在内，目前获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，容易产生耐药问题，为了进一步提高药效和克服耐药性问题，不少企业将目光投向了BTK的PROTAC药物开发，百济神州便是其中之一。

早在2021年，泽布替尼还未曾大显神威的时候，百济神州就开始将PROTAC技术应用到BTK的药物开发上。资料显示，百济神州启动的首个临床PROTAC项目便是BGB-16673，于2021年8月百济神州在ClinicalTrials.gov进行了临床试验登记，2022年3月又在国内启动临床。

BGB-16673通过泛素化诱导BTK降解，展现出在解决BTK抑制剂耐药性问题上的巨大潜力。本次快速通道认定的申请主要基于BGB-16673用于解决发生疾病进展的CLL/SLL患者尚未满足的医疗需求的潜力。

在今年6月举行的2024年欧洲血液学协会年会上，百济神州公布了BGB-16673正在进行的Ⅰ/Ⅱ期首次人体试验（NCT05006716）数据，突显出该药物用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性。此外，还在多种不同类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中表现出了可耐受的安全性和初步的有效性。

迄今为止，BGB-16673全球临床开发项目已在15个国家/地区治疗了超过300例患者。目前BGB-16673正在进行BTK抑制剂后线CLL/SLL剂量扩展队列研究，百济神州预计今年底、明年初启动Ⅲ期临床试验。

目前除了BGB-16673，海思科的HSK29116以及Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948也都是在研的BTK PROTAC降解剂，BGB-16673进展最快。

与泽布替尼互补，巩固BTK竞争地位

自2013年11月，全球首个BTK抑制剂伊布替尼获FDA批准上市后，带来了血液肿瘤的革命性进展，BTK靶向药物研发热浪开始在全球铺开。

百济神州是BTK赛道的中国骄傲，凭借泽布替尼把老将伊布替尼逐渐逼向“墙角”，在BTK市场大放异彩。

2023年全年泽布替尼全球销售额近13亿美元，成为首个年销售破十亿美元的国产新药。2024年上半年，泽布替尼的全球销售额为80.18亿元，营收占比超60%，是百济神州的“镇山之宝”。

相比之下，由于竞争对手的涌入以及自身耐药性问题，伊布替尼已经在走下坡路，2024年上半年全球销售额为16.71亿美元，同比下滑6.4%。

目前整个BTK赛道，不仅已上市药物你追我赶，临床在研药物也是各显神通。据不完全统计，除已上市药物，全球进入临床的有上百条管线，当下BTK抑制剂的市场角逐早就进入“白热化”阶段，竞争已经从适应症、作用机制、药物类型等方面多元化延伸。

因此对于百济神州而言，虽然目前泽布替尼处在销售猛涨期，但也并非高枕无忧。攻下血液瘤之后，多数的已上市BTK药物拓展适应症势在必行，自免领域的相关适应症成了BTK的下一个用武之地。

据华创证券统计，当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。

今年4月，赛诺菲已率先领跑，其旗下的BTK抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并计划于今年年底前向FDA递交Rilzabrutinib的上市申请。

除此之外，赛诺菲的另一款BTK抑制剂Tolebrutinib和诺华的Remibrutinib均瞄准了MS，目前也在临床Ⅲ期；渤健针对MS的BIB091，艾伯维针对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的Elsubrutinib都已进入临床Ⅱ期。

百济神州对泽布替尼也有进行自免领域的探索，不过泽布替尼治疗狼疮肾炎适应症进入II期临床，尚在临床早期。

另外，非共价如礼来的Pirtobrutinib对整个BTK市场也是虎视眈眈，去年上市首年，卖出7500万美元销售额。礼来预计，2030年Pirtobrutinib将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。

基于非共价的耐药优势，目前全球的非共价（可逆）BTK抑制剂赛道也聚集了诸多玩家，国外有默沙东的MK-1026/ARQ531（Nemtabrutinib）、Aptose Biosciences的CG-806、罗氏的Fenebrutinib/GDC-0853等，国内有和黄医药的HMPL-760、信诺维/中国抗体的XNW1011、倍特药业/海博锐的BT-1053等。

总之，百济神州寻找泽布替尼之外的具备差异化优势的BTK抑制剂对于守卫自身在BTK赛道的竞争地位非常重要。

BGB-16673是目前临床开发中进展最快的BTK降解剂，具备成为使用BTK抑制剂后疾病进展、选择有限的患者的重要治疗方案的潜力，同时，BGB-16673将巩固百济神州在血液学领域的领先地位，并与泽布替尼形成优势互补，填补泽布替尼后线市场。

结语

在全球范围内，BTK抑制剂市场增长迅速，2020年达到72亿美元。根据沙利文分析，BTK抑制剂市场规模以22.7%的复合年增长率增长，将在2025年达到200亿美元，并持续以5.5%的复合年增长率扩大到2030年的261亿美元。

显然，百济神州势必不遗余力下好BTK这盘棋，未来，泽布替尼和BGB-16673这两把剑还会舞出怎样的江湖剑影，拭目以待。

参考资料：
1、《BTK竞争红海，后来者如何弯道超车？》贝壳社
2、《BTK抑制剂“后浪”奔涌！AZ、礼来持续发力，百济神州遭遇夹击？》医学经济报

责任编辑：琉璃

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