近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类新药、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）脯氨酸恒格列净（瑞沁^®）新增适应症：本品5mg或10mg联合磷酸瑞格列汀和二甲双胍用于已接受二甲双胍单药治疗血糖仍不达标的成人2型糖尿病患者。这是恒格列净获批上市的第2个适应症，恒格列净由此成为目前中国唯一获批与二肽基肽酶-IV抑制剂和二甲双胍联合治疗的SGLT2i，将为成人2型糖尿病患者合理用药提供新的治疗选择。

本次适应症获批上市，是基于一项多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究^[1]。该研究结果表明，在二甲双胍的基础上联合恒格列净和瑞格列汀治疗24周，三药联合方案高剂量组（瑞格列汀100mg/恒格列净10mg/二甲双胍）糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%，三药联合方案较对应剂量两药联合方案能够使HbA1c进一步降低0.52%~0.65%，具有更优的降糖疗效。

关于研究

这是一项评价恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合对比恒格列净或瑞格列汀分别联合二甲双胍治疗二甲双胍经治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期临床试验，由中日友好医院杨文英教授担任主要研究者，全国70家中心共同参与。研究成果已于2024年4月发表于《糖尿病肥胖与代谢杂志》(Diabetes Obes Metab，影响因子5.8) ^[1]。

该研究共纳入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1随机入组：三药联合高剂量组（恒格列净10mg/瑞格列汀100mg/二甲双胍）、三药联合低剂量组（恒格列净5mg/瑞格列汀100mg/二甲双胍）、瑞格列汀（100mg）联合二甲双胍组、恒格列净高剂量（10mg）联合二甲双胍组、恒格列净低剂量（5mg）联合二甲双胍组。主要终点为治疗24周后，HbA1c相对基线的变化。

研究结果表明，对于已接受二甲双胍单药治疗血糖仍不达标的2型糖尿病，在二甲双胍的基础上联合恒格列净和瑞格列汀治疗24周，三药联合高剂量组（瑞格列汀100mg/恒格列净10mg/二甲双胍）糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%，三药联合方案较对应剂量两药联合方案能够使HbA1c进一步降低0.52%~0.65%。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组相对基线比较，HbA1c≤6.5%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三药联合低剂量组与恒格列净低剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，收缩压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒张压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。

所有治疗组的不良事件发生率相似，没有报告严重低血糖事件发生。

关于2型糖尿病

2型糖尿病（T2DM）约占糖尿病患者总数的90%以上。2021年，世界上有5.37亿的成年糖尿病患者，预计在2045年将增加至7.83亿，我国现有1.41亿糖尿病患者^[6]。

多项临床研究^[7、8]表明，我国超过半数T2DM患者血糖未达标，因此对我国T2DM患者早期和长期管理显得尤为紧迫。根据众多国内外糖尿病管理指南建议，二甲双胍作为T2DM的首选治疗药物，若无禁忌证且能耐受，应被一直保留于T2DM的治疗方案中。然而，T2DM复杂的病理生理机制、不断恶化的胰岛功能、日益严重的心肾损伤等，使T2DM患者管理向多维度、复杂化发展。单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖，常需逐步增加不同作用机制的降糖药物联合治疗才能保证血糖达标。

关于恒格列净和瑞格列汀

恒格列净（瑞沁^®）是恒瑞医药自主研发的新型SGLT2i，是“十二五”国家科技重大专项中糖尿病领域唯一获批上市的1类化学创新药[9]。恒格列净创新性地引入F原子和L-脯氨酸基团，提高药物稳定性[10]和药物的生物活性^[11]。于2021年12月获批上市，并成功进入国家医保目录^[12]。

瑞格列汀（瑞泽唐^®）是由恒瑞医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的DPP-4抑制剂，于2023年6月获批上市，适用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，该产品纳入国家医保目录。

参考文献：
1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.
2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.
3. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）中华糖尿病杂志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期
4. 成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案（二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+钠⁃葡萄糖共转运蛋白 2抑制剂）中国专家共识. 中国糖尿病杂志,2021,29(8):561-570.
5. 国家药品监督管理局药品审评中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日
6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/
7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ⁃ center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440⁃1446.
8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross⁃sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.
9. “重大新药创制”科技重大专项“十二五”第二批子课题立项的通知
10. 缪正兴,张仲明,李宝忠.L-脯氨酸的生产及其应用[J].发酵科技通讯,2004(02):21-22.
11. 邢莉,陈明杰,张翱.特殊基团在药物分子结构优化中的应用[J].中国药物化学杂志,2021,31(07):541-555.
12. 国家医保局 人力资源社会保障部印发2023年版国家医保药品目录(nhsa.gov.cn

责任编辑：木棉

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