2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥举行。贝达药业BPI-460372、BPI-585359等项目精彩亮相。

靶向TEAD的小分子共价抑制剂BPI-460372的一期临床开发

图片来源：贝达药业官微

BPI-460372是一种新型强效、高选择性的共价不可逆的TEAD棕榈酰化抑制剂，拟用于恶性间皮瘤、上皮样血管内皮细胞瘤或NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突变以及其他Hippo信号通路基因异常的晚期实体瘤患者。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态和肿瘤发生中发挥着重要作用，研究表明通过直接阻断TEAD的棕榈酰化活性从而抑制YAP/TAZ-TEAD复合体的转录功能是一种潜在的治疗癌症的方法。

此次，我们首次公布了BPI-460372的临床I期的数据及非临床的研究进展：在临床I期的剂量递增研究中，BPI-460372口服连续给药后表现出优秀的药代动力学性质和较好的耐受性，暂没有发现其他TEAD抑制剂所报道的肾脏毒性，且在少数受试者中观察到初步疗效。此外，在非临床研究中发现，间歇给药方案能够在保持抗肿瘤活性同时降低靶点的肾损伤毒性，从而可以进一步改善治疗窗口期，为临床开发中的联合用药研究提供了依据。综上，BPI-460372的临床I期的数据及非临床的间歇给药研究进展支持进一步开发BPI-460372用于治疗Hippo信号通路基因异常的癌症。

BPI-585359，能够同时降解多种KRAS G12位点突变蛋白的PROTAC分子

图片来源：贝达药业官微

KRAS 作为最著名的致癌基因之一，在多种肿瘤的发生中发挥着重要的驱动作用。KRAS G12位点突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌患者中分别占据了大约 25%、24% 和 79%，是 KRAS 主要的突变位点。尽管两款 G12C 抑制剂的获批已经在一定程度上满足了部分临床患者的需求，但其他突变类型，如 G12D 和 G12V 等，依然没有临床可用的标准疗法。

PROTAC 是一种基于泛素-蛋白酶体系统延伸而来的技术，其可通过诱导目的蛋白与 E3 连接酶形成三元复合物，导致目的蛋白的降解，从而完全抑制蛋白质的功能。

BPI-585359 作为一个以 KRAS 为目标蛋白设计的 PROTAC 分子，在多个携带 KRAS G12位点突变的细胞内均可以高效的降解 KRAS 蛋白，并且能够抑制肿瘤细胞的增殖。在 G12D 突变的肿瘤模型中，每周一次静脉注射BPI-585359 能够完全地抑制肿瘤的生长，并且在肿瘤内能够有效地降解 KRAS，从而抑制 KRAS 下游通路的激活。同时，BPI-585359在动物模型上也表现出良好的ADME性质和安全性。综上所述，BPI-585359 是一个强效的、能够通过降解多种 KRAS 突变蛋白来抑制 KRAS 信号通路，从而实现肿瘤抑制效果的化合物，有望为携带 KRAS 突变的患者带来新的治疗手段。

责任编辑：木棉

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