生物技术药物是21世纪医药工业发展的中坚力量，其中以单克隆抗体为主的抗体类药物是生物技术药物的典型代表，是恶性肿瘤、自身免疫病等领域全球销售额最高的药品种类;同时在抗病毒和细菌感染，心脑血管，糖尿病以及罕见病治疗等领域也发挥越来越重要的作用，是当前生物药中复合增长率最高的一类药物。

2023年全球范围内，抗体药物依然保持高速发展，共有17款抗体药物首次批准上市（图1），其中12款抗体为人源化抗体类型、4款全人源抗体和1款嵌合抗体。

图1：2023全球首次上市抗体汇总*
数据来源:https://www.antibodysociety.org/antibody-therapeutics-product-data/.

作为抗体药物研发过程中优质的参照对象，已上市抗体药物的性质分布情况，对我们在研抗体成药性的评估有重要参考价值。在早期抗体发现与优化的过程中，对于人源化抗体而言，我们还特别关注的是人源化过程中Germline的选择和回复突变位点的选择；从成药性角度而言，PI值、聚集效应预测是我们非常关注的属性。

首先，我们收集了这17款抗体共21条Fv区序列（具体序列可联系源资科技工作人员获取）。接下来将通过DiscoveryStudio软件来模拟计算这些抗体的成药性属性。

人源化抗体Germline选择与回复突变位点选择

对于人源化抗体而言，CDR移植的人源Germline模板选择是第一步，也是至关重要的一步，好的Germline是后续抗体药物成功开发的关键；所以对于这些上市药物，我们有必要分析它们的Germline选择情况以及回复突变位点是如何选择的。但是由于数据的缺乏，大多数情况下，我们并不知道人源化前抗体的初始序列，只能通过逆推的方法来寻找一些蛛丝马迹。

以Lebrikizumab抗体为例，首先我们通过DiscoveryStudio，以Kabat的方式进行抗体序列注释，寻找与当前人源化抗体匹配度最高的人源Germline序列，然后进行序列比对，即可判断假如以当前匹配度最高的Germline为模板情况下，回复突变数量和具体位点。如图2所示，Germline分别为：IGKV4_1、IGKJ4和IGHV2_70、IGHJ4，轻链回复突变1个位点，重链回复突变3个位点。至于这些位点的具体选择原因，还需要我们基于抗体结构进一步的分析，这里不做阐述。

图2：Lebrikizumab人源化Germline和回复突变位点预测

利用同样的方法，可以进一步分析2023年所有人源化抗体的Germline选择和回复突变的考量，相信这些数据会对我们在研抗体人源化的设计有很大的帮助。除此之外，我们还统计了已知的50条ADA小于5%的已上市或在临床的抗体序列的Germline选择预测，如图3所示，其中轻链V区以GermlineIGKV1_39_01最为常见，占比达40%，重链以IGHV1_46最多，但IGHV3_23和IGHV3_53等Germline也是比较常用的选择。

图3：50条ADA<5%的人源化抗体匹配一致性最高的Germline统计图

在此基础上，我们进一步分析了，假如选择IGKV1_39_01和IGHV1_46为模板后，回复突变数的统计，具体如图4所示，可以看出，当轻链以IGKV1_39_01为模板时，绝大多数抗体的回复突变在2个以内（86.2%），而重链以IGHV1_46为模板时，回复突变数明显增多，在此数据的基础上，我们建议首次人源化时，重链的回复突变数不要超过7个。

图4：回复突变数的统计

抗体成药性属性计算

分子模拟软件DiscoveryStudio通过PI值、SAP值和DI值等参数的计算，能够快速准确的评估抗体成药性；针对疏水性较强的抗体，能够快速确定抗体中的疏水性氨基酸残基并做出优化方案推荐，降低抗体的疏水性，提高成药性。

通过对图1中的21条Fv区抗体序列进行3D结构建模和成药性预测，可以清楚的了解到这些抗体的属性，如表1所示，其中71.4%的抗体PI值在8-10之间，85.7%的抗体的DI值小于100，这些数据和214条已上市或在临床的抗体数据基本吻合（图5）。鉴于当前的数据，对于我们在研抗体而言，比较理想的候选抗体的PI值建议在8-10之间，DI值需要小于100。如果成药性数据超过上述标准的抗体，可通过抗体优化的方法优化其成药性属性。

图5：已知抗体的成药性数据（该数据DS2024版软件计算所得）

文章图片来源：源资科技官微

小结

理想的抗体，不单单是某一个方面性质最优的抗体；作为药物而言，有效性、安全性和成药性都是其至关重要的属性。通过对已上市或在临床抗体的属性计算，了解当前成熟抗体的属性分布，对于我们在研抗体的人源化设计、成药性评估都有着重要参考价值。而且在抗体优化的过程中，认识并了解已知抗体的属性，可以帮助并指导我们快速高效的建立优化方案，提高抗体优化的成功率。

责任编辑：白芨

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