免疫肿瘤学的成就有目共睹。以PD-1单抗为例，2023年度，Keytruda营收250亿美元，Opdivo则触及100亿美元大关。这些免疫检查点抑制剂的出现，帮助了许多患者延长寿命。

对于洛杉矶希望之城癌症中心总裁、首席医师执行官马塞尔·范·登·布林克（MarcelvandenBrink）而言，这是个巨大的改变。此前，他在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）担任肿瘤学负责人20多年。当他接受职业训练时，整个免疫肿瘤学领域犹如“一潭死水”，化疗、姑息治疗等才是主流。

近期，美国癌症协会发布的《2024年癌症统计报告》显示，癌症死亡率在30年以来持续下降的趋势。但不得不承认，尽管免疫肿瘤学取得进展，癌症仍未从人类的主要致死原因中消失，甚至某些癌症类型的发病率仍在上升。

范·登·布林克

我们仍需要找到更有效的治疗方法，来对抗发病率高的多种癌症类型。为此，深耕于免疫肿瘤学的范·登·布林克提出一个大胆的想法：肠道微生物群能够调节免疫系统，健康的肠道与免疫疗法（如CAR-T细胞疗法）的有效性密切相关。

具体来说，就是通过探索生活在我们体内的数百万微小有机体，是如何改变免疫系统对抗疾病和对治疗作出反应的能力，并大大改善癌症治疗现状的。

1、微生物组——“被遗忘的器官”

人体的“微生物群”，是生活在我们身体上和体内的所有微生物的集合。这些微生物包括了病毒、细菌和其他微生物。

微生物组是指组成这些微生物的所有基因，它一个比想象中功能更广泛的系统。事实上，微生物组中的基因数量远远大于人体内细胞的基因数量。

通常研究肠道菌群的科学家，会把微生物组称为“被遗忘的器官”，因为它能对一个人的健康产生巨大影响。大多数微生物组的研究都集中在肠道中的微生物组，但一些科学家也在研究身体其他部位的微生物组。

这是一个激动人心的时刻。过去10年中，DNA测序技术和计算生物学的进步，极大地提高了科学家分析和观察肠道微生物群和整体微生物群变化的能力。这项技术让范·登·布林克团队更好地了解身体内部发生的事情，并开始研究如何能够通过自身对微生物群的理解来建立对抗癌症。

越来越多的研究表明，人体微生物组的治疗潜力巨大。人体微生物组包含种类繁多的外来微生物，在食物代谢、药物反应、免疫功能和大脑健康等各个方面都起着关键作用，有助于身体的平衡。如果这种平衡向任何方向倾斜，结果是不可预测的。一旦微生物组失调，产生的极坏可能性之一就是无法对抗癌症。

同时，布林克表示，微生物组和免疫系统之间有着很强的联系。免疫系统是我们对抗疾病的自然方式，并可以保持微生物组的平衡。免疫系统引发的炎症与许多常见疾病密切相关，包括心脏病、一些神经系统疾病和某些类型的癌症，这就是为什么研究微生物群和免疫系统之间的关系至关重要。

布林克提出，免疫检查点阻断治疗已成为当下治疗癌症的重要策略，但在同一领域还有更多有希望的途径。

“我们也知道，T细胞并不是在真空中对抗癌症的——它们受到很多其他方面的影响，这是通往微生物群的桥梁。”布林克认为，基于长期以来微生物组在人类健康和疾病中起关键作用，它可以激活、抑制或阻断T细胞的活化。

2、健康饮食，融入癌症治疗范式

尽管微生物组的数十亿生物体复杂而庞大，但布林克表示，一旦完全理解，这个概念可以相对容易地融入治疗范式。在未来几年，我们或将看到的是饮食作为一种药物以治疗疾病。

他强调，即使是饮食的微小改变也会产生很大的影响。健康饮食有助于改善我们的微生物群。饮食中要有大量的水果、蔬菜和纤维，并且纤维可以保障肠道中许多有益微生物的生长。

研究表明，饮食在我们的微生物组中发挥作用，如果稍微改变你的日常饮食，微生物组会在48小时内发生变化。2009年，布林克团队联合了一组来自MSK的研究人员，研究了过去几年接受过治疗的上千位患者的粪便样本。这些样本能够使他们研究进入人体的食物和药物之间的联系，包括如何改变微生物群，以及是否会导致移植物抗宿主病（GVHD）和其他临床相关结果。

GVHD是骨髓移植的主要障碍，也是骨髓移植后的主要并发症和死亡原因，该团队证明了肠道菌群在骨髓移植治疗中扮演着重要的角色。

还有一项针对小鼠的研究发现，摄入乳糖（一种天然存在于牛奶和乳制品中的糖）的动物肠道中的有害细菌肠球菌含量较高，这会增加患GVHD的风险。

此外，干细胞和骨髓移植过程的一部分需要清除患者的免疫细胞，以便它们被来自捐赠者的新的免疫系统所取代。这一过程为观察微生物群和免疫系统如何相互作用提供了一个独特的窗口。

布林克团队目前正在扩大这个项目，以研究肠道微生物组如何影响患者对免疫治疗的反应，包括CAR-T治疗和免疫检查点药物。“如果你意识到肠道微生物组与检查点阻断（免疫疗法）、CAR-T细胞疗法或同种异体骨髓移植的结果有非常密切的相互作用，那么肠道微生物干预将是一种比使用新药更容易的疗法。”布林克说。

微生物组失衡的一种治疗方法是将健康的微生物群引入肠道，称为粪便移植。为了在接受骨髓移植的患者中磨练这种方法，希望之城的科学家们试图定义对这些患者有益的细菌。

不同特征的患者，最佳的干预手段不同。例如，对于肠道微生物组明显异常的个体，即存在大量功能状态差的病原微生物，他们可能更适合于特异性联合微生物的综合干预手段。

相比之下，肠道微生物组中度异常的个体，可能更多受益于靶向微生物干预，而微生物组状态较好的患者更倾向于采用饮食干预。这些方法协同其他抗肿瘤治疗策略，将使得癌症管理更为精准化，最终改善预后。

3、“癌症早筛”是伪命题吗？

布林克指出，美国癌症协会的统计数据描绘了在治疗癌症方面取得的令人难以置信的进展。但是，预计2024年将首次超过200万例新发癌症病例，尤其是在年轻患者中，结直肠癌发病率持续上升。

虽然肠道疾病的适应症仍然是优先目标，但研究人员也在探索一种基于微生物组的方法，用于治疗从多发性硬化症、炎症性肠病和癌症，再到自闭症、阿尔茨海默病甚至物质使用障碍等广泛疾病。预计到2025年，微生物组治疗市场可能达到4.34亿美元。

希望之城、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、得克萨斯大学安德森癌症中心、梅奥诊所、丹那-法博癌症研究所等机构的研究，正致力于改变癌症治疗范式。肠道微生物组疗法的开发速度比以往任何时候都快，现在是将年轻患者群体带入结直肠癌特定研究的正确时机。

布林克强调：“我们需要重点关注试图发现这些高危人群的研究，预防和筛查癌症比以往任何时候都更加重要。”这具体指希望之城的一个项目，旨在开发一种血液检测方法用于癌症早期检测。

随着越来越多的医药公司研究新药，业界不能忽视肠道微生物组的影响，并因此就需要更专注于检测这些高危人群的研究，预防和筛查比以往任何时候都更加重要。

综上所述，肠道微生物和肿瘤之间的关系是一个复杂而广泛的研究领域。基于肠道微生物组的各种干预手段为改善包括免疫治疗在内的抗肿瘤治疗的疗效带来了新契机，为精准治疗癌症注入了新动力。未来的研究还需要进一步探索肠道微生物的种类和功能，以及如何利用肠道微生物来预防和治疗癌症。

参考文献：
1、MichaelGibney.Immunotherapychangedthecancertreatmentlandscape.Isthegutmicrobiomethenextfrontier?
2、KellyBilodeau.Pharmatakesagutcheckofmicrobiomedrugs
3、奇点肿瘤揭秘.《JAMA·肿瘤学》：全方位参与癌症叙事，肠道微生物有望重塑癌症治疗范式！

责任编辑：白芨

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