2023年11月30日，艾伯维宣布以总价近101亿美元收购ADC公司ImmunoGen，获得核心管线FRαADC新药Elahere。

Elahere（mirvetuximabsoravtansine）是由ImmunoGen开发的靶向FR-α受体治疗铂耐药卵巢癌的ADC，2022年11月14日首次在FDA加速批准用于FRa阳性铂耐药卵巢癌。

不久后，Elahere确证性III期MIRASOL成功，Elahere成为首个在FRa高表达PROC种同时取得OS、PFS和ORR获益的药物。

2020年10月19日，Elahere中国（含港澳台）权益授权给华东医药（4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑），2023年8月28日，日本权益授权给武田（3400万美金预付款＋近期里程碑＋一定销售分成）。

艾伯维高价并购中，Elahere再次被提及，靶向FRa受体ADC、铂耐药卵巢癌成为关键词，一个存在极大未满足需求领域，一款新靶点新Modality药物，激起极大兴趣。

卵巢癌在药物治疗方面，一直没有太多进步，近年PARPi开发用于HRD或者BRCA突变的卵巢癌维持治疗，提供有效解决手段，即便如此，它也未能在铂耐药卵巢癌中取得较好的成绩。再此之前，上一个靶向药还是贝伐珠单抗。“铂类＋紫杉醇类”双药化疗坚挺作为晚期卵巢癌标准一线方案。

显而易见，铂耐药卵巢癌需要更好的治疗药物。

2023年10月20日，MSD以总金额220亿美金，45亿美金前期付款＋随后24个月15亿美金＋165亿美金商业里程碑，收获3条资产，分别为U3（HER-3ADC）、DS-7300（B7H3ADC）和DS-6000（CDH6ADC）。

MSD这笔交易中，最多被提及的是HER-3ADCU3，但笔者更感兴趣另外两条管线，B7H3涉足SCLC领域，CDH6关注的卵巢癌领域、铂耐药卵巢癌。

CDH6-重燃希望-瞄准铂耐药卵巢癌市场

Raludotatugderuxtecan(DS-6000)最初是由第一三共开发的抗CDH6的ADC，使用的是人源化的抗CDH6IgG1单抗，linker为裂解GGFG四肽，payload为Dxd，DAR为8。用于治疗肾细胞癌和卵巢癌，最早有记录显示，2017年1月进入临床前阶段，2021年2月进入临床I期阶段。卵巢癌/肾癌处于美国和日本临床I期阶段。针对卵巢癌适应症，公司目前计划2项III期。

DS-6000卵巢癌的希望源自I期研究（NCT04707248）良好结果，这是一项开展在日本和美国多中心、两部分FIHI期，探索DS-6000用于肾细胞癌和卵巢癌的疗效和安全性。PartA探索DS-6000安全性和耐受性、MTD及拓展阶段RDE剂量，PartB探索DS-6000RDE的安全性、耐受性和疗效。主要终点为DLTs、SAEs、TEAEs和AESIs，次要终点包括PK/PD、ORR、DoR、mPFS等。

2022年5月26日，第一三共于ASCO首次释放PartA部分中期结果，截至2021年11月19日，共纳入22例受试者（7例RCC，15例OVC），全部RCC受试者经ICI治疗，并且大部分OVC受试者为铂耐药人群，中位年龄为63.5岁，既往中位治疗线数为4，中位治疗周期为8周，在数据截至日，15例受试者（68.2%）仍在接受治疗。

TEAE发生率为86.4%，TRAE发生率为77.3%，最常见的相关不良事件（>20%）为疲劳和恶心（各45.5%）以及呕吐（27.3%）。4例（18.2%）发生≥3级相关不良事件；最常见的是中性粒细胞减少症（13.6%）。一例受试者（4.5%）发生3级发热性中性粒细胞增多症。出现4级血小板减少症（9.6mg/kg）的一次剂量限制性毒性。未因TEAE停药。

在15例可评估的受试者中，观察到2例部分反应（PR；1例在RCC中证实，1例在铂耐药OVC中未证实PR）；9例病情稳定。此外，使用GCIG标准，11名OVC可评估患者中有5名表现出CA-125应答，所有CA-125应答者均患有铂耐药疾病。

2022年6月7日，第一三共官方发布DS-6000用于RCC和OVC的早期临床疗效数据，此时纳入30例受试者，21例OVC和9例RCC，在疗效可评估的20例受试者中，6例实现ORR（5例OC，1例RCC）。

2023年10月16日，第一三共于ESMO分析了这项I期中OVC亚组数据，截至2023年3月3日，42例OVC受试者使用了DS-6000，4.8mpk、6.4mpk和8.0mpk受试者分别为7例、20例和15例。40例受试者（95%）为铂耐药人群，29例（69%）既往接受过贝伐珠单抗治疗，26例（62%）既往接受过PARP抑制剂，中位既往治疗线为4，中位治疗时间为18.1周。

37名患者（88%）经历了任何级别的治疗突发不良事件（TEAE），21名患者（50%）观察到级别≥3的TEAE。最常见的所有级别TEAE是恶心（55%）、疲劳（40%）、呕吐（38%）和腹泻（33%）。14%的患者因不良事件导致R-DXd停药。可测量疾病患者的确诊总有效率（RECISTv1.1）为38%（13/34）：4.8mg/kg时为67%，6.4mg/kg时为33%，8.0mg/kg时为31%。两名部分反应未经证实的患者仍在接受治疗。21名GCIG可评估患者中有11名（52%）出现CA-125反应。

2023年10月22日，第一三共再次更新结果，50例可测量OVC（98%属于铂耐药人群）经过DS-6000治疗后（4.8mpk-8mpk）研究者评估的确认ORR达46%，1个CR，22个PR和4个未确认缓解，如果这4个未确认缓解确认缓解，ORR可能进一步提升至54%。DCR为98%，mDOR为11.2个月，mPFS为7.9个月。

因TEAE停药比例为15%，≥3级TEAE为51.7%，最常见的>3级或以上TEAE是贫血（18.3%）、中性粒细胞计数下降（11.7%）、血小板计数下降（5.0%）、疲劳（3.3%）、恶心（1.7%）、呕吐（1.7%），腹泻（1.7%）和食欲下降（1.7%）。两个2级间质性肺病（ILD）事件被独立裁决委员会确认为4.8至6.4mg/kg剂量的治疗相关事件。8.0mg/kg剂量的两例5级治疗相关ILD事件已于2022年10月停止。

DS-6000用于铂耐药卵巢癌早期临床数据非常Promising，数值上要好于Elahere，但是Dxd作为payload带来的ILD，在卵巢癌中仍未能幸免（对于竞品来说是机会），因TEAE停药比例高达15%。

无论如何，能看到第一三共和默沙东对于DS-6000用于卵巢癌非常有信心，两项III期在布局中，默沙东卵巢癌领域有奥拉帕利，在DS-6000管线的加持下，有望进一步巩固卵巢癌市场。

CDH6先行者-HKT-288失败原因分析

HKT-288最初是由诺华和MorphoSys合作开发的靶向CDH6ADC，payload使用的是DM4，最早有记录为2016年6月进入临床前阶段，2017年2月进入临床I期阶段，后因神经系统毒性，管线被终止。

CDH6对于CNS发育发挥重要作用，成人神经系统可能会有少量CDH6表达，神经元轴突结构依赖微管蛋白进行活动，理论上对微管类抑制剂很敏感，所以HKT-288产生神经毒性确实存在可能性。

目前尚未有研究报道成人神经系统表达CDH6，Elahere使用的linkerpayload和HKT-288一样，但也未报道外周神经毒性之外的神经毒性。综上所述，HKT-288带来的神经系统毒性不是简单靶点分布、linker-payload能解释清楚的。

CDH-6全球管线-昂阔医药有望出线

CUSP-06是由昂阔医药开发的靶向CDH6ADC，Payload为exatecan（拓扑异构酶I抑制剂），用于治疗实体瘤，目前状态为中美双临床前开发，2023年8月15日在FDA申报卵巢癌适应症IND申请，目前该品种已经取得中美双IND批准，结合竞争格局，是非常好的标的。

BSI-709是博奥信（BIOSION）和ImmunoGen合作开发的靶向CDH-6ADC，目前状态是中美双临床前开发。

参考文献：
1.SuzukiH,NagaseS,SaitoC,TakatsukaA,NagataM,HondaK,KanedaY,NishiyaY,HondaT,IshizakaT,NakamuraK,NakadaT,AbeY,AgatsumaT.RaludotatugDeruxtecan,aCDH6-TargetingAntibody-DrugConjugatewithaDNATopoisomeraseIInhibitorDXd,isEfficaciousinHumanOvarianandKidneyCancerModels.MolCancerTher.2024Jan11.doi:10.1158/1535-7163.MCT-23-0287.Epubaheadofprint.PMID:38205802.
2.Informadatabase

责任编辑：白芨

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