近日，KymeraTherapeutics宣布，公司在研药物KT-474（SAR444656）的1期临床试验取得积极结果：该药物对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。

据悉，KT-474是一种IRAK4降解剂，而IRAK4是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。当白介素-1受体（IL-1R）或者Toll样受体（TLR）与配体结合后，IRAK-4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。其在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。

图1IRAK4与TLR信号传导

图片来源：参考文献1

除了在自体免疫与炎症性疾病的潜在治疗用途，大量体外、动物甚至人体临床试验证实，IRAK4抑制还可用于治疗实体瘤、血液肿瘤、骨髓增生异常综合征、糖尿病性肾病与神经损伤等多种疾病的治疗，从而使靶向该激酶的先导化合物的开发成为当前的热点之一，目前已有多个IRAK4抑制剂/降解剂已经进入临床试验阶段。

本文在分析总结了试验阶段中的IRAK4抑制剂/降解剂的基础上，还对相关临床试验承办人最新的专利布局进行简单分析，以供读者了解这一领域的研发方向与关键公司的研发策略。

01

专利检索与分析

纳入分析的专利符合以下标准：

①PCT专利

②IRAK4抑制剂/降解剂的化合物专利

③公开年为2019年及以后 

④最新公开的三件专利

由于大部分专利的标题化合物具有高度的可变性，本文在列举了活性较佳的标题化合物性化合物（O.E），还列举了较大（L.E）与较小（S.E）的标题化合物，以提高所列化合物的结构代表性。

02

结果

01阿斯利康

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

WO2022122876

该专利合成并公开了约120个2-环己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺类化合物的IRAK4抑制相关活性，各化合物中的羧酰胺的氨基均为5-6稠合芳香双环取代。其中的代表化合物如下表所示。

WO2023152349

该专利公开了约30个2-环己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺类化合物的IRAK4抑制活性，其羧酰胺的氨基为氧代吡啶取代，其中代表化合物如下表所示。

该专利的部分标题化合物对cKit激酶亦有良好的抑制活性。

02Bayer

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

该专利公开了约250个1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺类化合物的IRAK4抑制活性，其中代表化合物如下表所示。

03Aurigene&Curis

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

2019年至今，未公示Aurigene或Curis申请的任何IRAK4相关化合物PCT专利

04吉利德

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

WO2020036830

该专利公开了约70个7-(4-氨基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈类化合物IRAK4抑制活性，各化合物结构中吡啶环的5-位多为不同形式的三唑基取代。其中的代表化合物如下表所示。

WO2020036979

该专利公开了约80个7-(4-氨基吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈类化合物的IRAK4抑制活性，与WO-830专利的主要区别在于，该专利标题化合物吡啶环的5-位多为(R)-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酰基取代，该侧链亦存在于多个其他申请人的IRAK4抑制剂专利的标题化合物中。

该专利的代表化合物如下表所示。

WO2020036986

该专利公开了以下表中的化合物为代表的约350个5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-胺类IRAK4抑制剂的相关活性，其中吡啶环的2-位取代的二环稠合体系的多个环原子可在C与N之间切换。与前两件专利相比的主要区别在于，吡啶-5-位为噻二唑取代。

05KymeraTherapeutics,Inc

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

KymeraTherapeutics,Inc是一家专注于PROTAC技术开发的公司，2019年以后公开的相关专利亦均以IRAK4降解剂为发明主题。

WO2022236339

该专利仅公开了一个氘代IRAK4降解剂的相关活性，其结构如下式所示。

该降解剂在OCI-LY10细胞活力试验中测得的表观DC50在100~500nM之间。各代表化合物的结构式从左到右依次为IRAK4结合部分、连接子与泛素E3连接酶结合部分。

此外，WO2023137439还以上式IRAK4降解剂非氘代物的组合物作为发明主题，提示该IRAK4降解剂进行了深入的研究。

WO2023147594

该专利公开了700余个如下表中的化合物所代表的IRAK4降解剂。

WO2023192586

该专利公开了以下表中化合物为代表的约100个IRAK4降解剂的相关活性，各代表化合物的结构式从左到右依次为IRAK4结合部分、连接子与KLHDC2结合部分。

06RigelPharmaceuticals

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

WO2021041898

该专利虽然对100余种通式如下式所示的IRAK4抑制剂提出了权利要求，但未公开具体化合物的IRAK4抑制活性。

WO2023183377

该专利仅公开了4个嘧啶-2-基吡咯类IRAK4抑制剂的相关活性，其中活性数据最多的标题化合物与对照化合物的结构如下表所示。

WO2023192479

该专利公开了约40个稠合芳香三环类IRAK4抑制剂的相关活性，各化合物的三环体系均通过氧甲基与吡咯烷酮环相连。

代表化合物结构式如下表所示。

上表中各代表化合物与辉瑞公司中止临床试验的Zimlovisertib(PF-06650833结构如下式所示)具有高度的结构相似性。

07上海美悦生物科技

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

WO2020135513

该专利公开了约40个N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺类IRAK4抑制剂的相关活性，所述的吡啶环还可以苯环稠合成喹啉环。代表化合物如下表所示。

WO2021057785

该专利亦以N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺类IRAK4抑制剂为其发明主题，与WO-513专利的主要差别在于，该专利标题化合物结构中的吡啶氧化成N-氧化物。选自约25个有活性数据的化合物中的代表化合物如下表所示。

此外，WO2022194252与CN115252609分别以结构如下式所示的IRAK4抑制剂的晶型与组合物作为主要的发明主题，提示该IRAK4抑制剂进行了深入的研究。

08正大天晴

临床试验阶段的在研药物

最新化合物专利布局

虽然2019年以来未公开正大天晴申请的任何IRAK4相关的化合物PCT专利，但WO2021147968以结构如下所示的IRAK4抑制剂的盐及盐的晶型作为发明主题，提示正大天晴很可能对该IRAK4抑制剂进行了深入研究。

03

小结

虽然多篇论文显示，IRAK4是当前先导化合物开发的热门靶点之一，但暂无化合物成功上市，且在研先导化合物大部分处于临床前与早期临床试验阶段。另外，辉瑞公司与Evommune分别放弃了已经进入临床试验阶段的Zimlovisertib与EVO-101，提示这一领域新药开发面临较大的挑战。

本文的专利分析显示，大部分IRAK4抑制剂/降解剂的临床试验承办方在近年都有一定数量的化合物专利布局，说明其一直在努力寻找更优化的先导化合物。各专利的标题化合物类型以小分子抑制剂居多，基于PROTAC技术的抑制剂开发是这一领域的重点方向之一。

参考文献

1:YadavH,ShirumallaRK.EmergingtrendsinIRAK-4kinaseresearch.MolBiolRep.2023Sep;50(9):7825-7837.doi:10.1007/s11033-023-08438-w.Epub2023Jul25.PMID:37490192.

2:BaiYR,YangWG,HouXH,ShenDD,ZhangSN,LiY,QiaoYY,WangSQ,YuanS,

LiuHM.TherecentadvanceofInterleukin-1receptorassociatedkinase4inhibitorsforthetreatmentofinflammationandrelateddiseases.EurJMedChem.2023Oct5;258:115606.doi:10.1016/j.ejmech.2023.115606.Epub2023Jun28.PMID:37402343.

责任编辑：豌豆射手

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