2022年12月29日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了君实生物/旺山旺水 VV116头对头单盲对照辉瑞Paxlovid的3期临床试验论文。

VV116 vs. Paxlovid头对头比较

——突发传染病高标准临床试验的艰难探索

这是中国新冠药首次登录NEJM。

在该论文发布之后，2023年1月5日《新英格兰医学杂志》又在线刊发了一个VV116的17分钟专访，标题为： 《扩大治疗新冠的口服药物库》（The Expanding Arsenal of Oral Agentsto Treat Covid-19）。

NEJM：新冠病毒的持续传播仍然是国际关注的突发公共卫生事件。医生需要了解的有关 Covid-19 的传播、诊断和治疗的信息是该杂志传染病专家不断更新的主题。在 2023 年 1 月 3 日进行的音频采访中，编辑讨论了治疗 Covid-19 的口服药物，包括Paxlovid和新药 VV116。

下面是专访实录。

这是《新英格兰医学杂志》Covid-19更新，2023年1月4日，我是史蒂芬莫里西，杂志的总编辑。我正在和总编辑埃里克鲁宾和副主编林赛巴登交谈。

最常见治疗早期Covid-19的口服药物是奈玛特韦-利托那韦(Paxlovid)，虽然这种药物显然在减少严重疾病住院人数方面取得了成功，但它的吸收却比人们所希望的更有限。但不幸的是，利托那韦可以干扰许多药物的代谢，这限制了它在接受某些药物治疗的人群中使用。

此外，奈玛特韦-利托那韦（Paxlovid）明显有许多病毒反弹(复阳)和症状反复发作，使一些人不愿服用该药。

这究竟是这种药物（Paxlovid）固有的问题，还是仅仅是因为观察Covid-19疾病时间不够长？

并不清楚我们在临床实践中看到的病毒反弹是不是药物治疗的一个属性？也许是治疗的持续时间太短，也许是是病毒的一个自身属性。

据我们所知，病毒复制的动力学随时间延长而减弱，这一点和已知数据是矛盾的，因为没有自然疗法的反跳。你需要所有这些空间的数据，但我认为我们必须平衡速度与完美，因为治疗方法已经发展到临床。面对过去三年我们看到的全球大流行，我们很少测试任何药物的治疗时间。与此同时，（Paxlovid）这种药物的使用非常广泛，我认为（复阳）这是一个非常重要的问题。

当然，正如我们将要谈到的，有新的药物（VV116）问世，这可能会改变整个情况。

如何最好地使用药物来清除（Covid-19）病毒？我们有另一种药物(瑞德西韦注射液)，经证明对门诊病人有效。瑞德西韦注射液最初用于较晚期疾病的住院患者，其有效性相对较低，但在门诊患者中进行研究时，它明显降低了住院率。

但问题是，瑞德西韦注射液是静脉注射，这严重限制了它的门诊使用。

那么，我们为什么不能直接用嘴，口服给药呢？

有点讽刺的是，肠道是为口服吸收而设计的，而我们用于门诊的大多数药物都是口服的。然而，事实上，口服药物必须克服许多障碍。它必须具有足够的可溶性，才能接触到肠上皮细胞。它被设计用来降解复杂的分子，它必须在各种各样的条件下被吸收，它很可能在空腹吃饭的人和正在服用减少胃酸产生的药物的人中遇到。它必须不被第一次通过肝脏后破坏（首过效应）。

通过分子的基本结构来改变其吸收和代谢，是（瑞德西韦注射液）变成口服药物（VV116）的一种方法。

VV116不是瑞德西韦，而是一个瑞德西韦衍生物，它已经在一个动物模型中进行了试验，并证明在临床试验中是有效的。

这种新药被命名为VV116（V V sixteen）。那么，这是什么化合物？

VV116这种化合物的一个不寻常的特点是，它包含一个氘原子，而不是一个氢原子，用氘代替氢原子，大概率可以减缓化合物的代谢。

静脉注射药物与口服药物的不同之处，是我们（美国us）在治疗病人、及早治疗病人、24小时治疗病人，皆有需要。

对于大多数感染，口服治疗更重要，因为口服治疗能够尽早给患者开出处方。我们已经讨论过静脉注射制剂的限制。

VV116的临床试验是如何进行的？这是一项在中国进行的单盲试验，参与者随机分为VV116组、Paxlovid组。参与者有轻中度Covid-19核酸阳性和至少一个危险因素的疾病进展。这是一个（可持续的临床恢复时间）非劣效的临床试验。

这项研究中包括800多名患者，其中约四分之一没有接种疫苗。治疗开始较晚，中位数为症状出现后4天，大多数参与者的核酸阳性疾病症状较轻。

结果是什么呢？

VV116与Paxlovid相当，中位恢复时间为4至5天。

公众最关心的是——是否避免重症发生。似乎风险足够低，参与者的数量足够少，我们没有看到任何事件发生。此外，我怀疑，如果在病程早期开始使用这两种药物（VV116和Paxlovid），效果会更好。

我们最关心的是严重疾病的预防，这一点在这项研究中受到了样本容量的限制，同时也受到了研究对象的性质的限制。

我认为，这项非劣效性或比较设计的挑战在于，在这种情况下，没有对比一种自然状态下该人群中的（安慰剂）疗效水平。

在这里，安慰剂组在更好地定义新药VV116将是非常有帮助的。

然而，身处危险人群进行安慰剂对照的伦理道德非常复杂，尽管这两组的治疗方法可能有很大的疗效差异。

安慰剂的设计很重要，在本质上是对新药绝对疗效的评估，而当样本规模相对较小时，则更加有限。

怎么办？

非常有吸引力的高质量的双盲试验是，进行安慰剂对照的随机试验。

然而，辉瑞Paxlovid这是在大部分非免疫人群的背景下进行的。

免疫力低下人群、未接种疫苗、有限的自然感染需要考虑药物相互作用。这些进展风险最高的患者中，他们通常有复杂的病情，需要使用可能与利托那韦相互作用的药物。

因此，这在门诊领域是一个巨大的挑战，非常不易于管理，但由于药物相互作用的关注，这些患者中有相当大比例的患者很容易发生心血管疾病，特别是高危患者。

还有一个值得一提的因素是联合治疗的想法，也许只是为了迅速消除它。瑞德西韦和VV116针对的是病毒聚合酶。

因此你可以想象，它们（VV116和Paxlovid）可能是相互协同的。这种协同作用在慢性感染中非常重要，而在急性病毒感染如Covid-19中则不那么明显，无论是否接受治疗，病毒都会相对迅速消失。

然而，这是需要牢记的，特别是对于那些不常见的病人，他们的免疫系统不能清除病毒，他们的病毒会随着时间的推移而慢性脱落。

埃里克，我认为这是非常重要的一点。而且，你知道，作为一个医生，照顾免疫力低下的病人，无论是在癌症中心，以及那些接受了器官移植，在接受慢性免疫抑制治疗的病人。可悲的是，太多的这些病人延长病毒脱落数周至数月。

我认为在这种情况下，你是完全正确的。我们需要非常仔细地考虑如何使用这些口服药物（VV116联合用药）来尝试和帮助这些病人。

慢性感染，目前主要是以一种连续的方式使用Paxlovid，我们需要考虑以一种组合的方式使用（VV116+Paxlovid）。正如您所暗示的那样，连续流行可能会为病毒逃逸和病毒突变提供更多的机会。

好吧，这是极少数的病人这是不到1%的患者慢性感染新冠病毒。但是在这群免疫系统严重衰弱的人群中，我们需要考虑如何联合使用这些药物，以及如何在比我们目前的常规用药资料更有限的情况下，做到这一点。

史蒂夫，你怎么考虑的？

有很多潜在的药物在那里。我想这句话是对的。我认为这很可能只是因为这些小分子的形成需要很长的时间。但我认为有很大的希望找到更好的抗病毒药物。

我想，这意味着我们将有一个更好的药物放入药物库中。

谢谢你，埃里克。谢谢你，琳赛。

责任编辑：达达西瓦

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