DS8201也有缺陷,主要是副作用间质性肺炎,导致接近20%的治疗中断,有临床医生和我反应8201在国内应用时,许多病人难以承受副作用,导致减量或者治疗中断。
那么间质性肺炎是靶点内副作用还是靶点外副作用?
如果是靶点内副作用,为什么TDM1和多个MMAE、MMAF的HER2-ADC完全没有这个副作用呢?
所以间质性肺炎大概率不是靶点内副作用,而是毒素脱落副作用的概率更大,且可能和毒素DXd有关系,因为其它毒素也一样脱落,并没有这个副作用。
还有研究认为是HER2抗体Fc功能导致的间质性肺炎,但是Fc功能完整的ADC如TDM1也没有该副作用。
而sutro在临床前研究时把linker变为葡萄糖醛酸酶切linker,发现没有间质性肺炎,还有待临床试验确认。
8201的DAR为8,巯基偶联,容易发生逆迈克尔反应脱落,DXd本身属性加上脱落导致间质性肺炎的概率比较大,要想减少脱落,可以用定点偶联,第一三共自己也在下一代ADC上使用了糖基定点偶联。
之前的2个双抗ADC临床不成功,比较共同的问题是没有旁观者效应,且毒素毒性过高,且容易脱落。
MEDI4276的肝毒性可能是毒素脱落聚集在肝脏导致,ZW49的MMAE类payload,毒性仍然太大,偶联也不稳定,其双抗本身也不稳定,半衰期短,导致剂量上不去,效果较差,其专利显示临床前高DAR时已出现2个猴子死亡。
也就是说,以前双位点ADC失败,很可能不是双位点的问题,而是毒素、偶联都不合适。
综合看,定点偶联降低毒素脱落,用双位点提高内化效率,都是8201的改进方向。
至于效果,我们拭目以待。
责任编辑:豌豆射手
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