先是极具争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm被限制报销范围，再是公司裁员、组织架构重组，更有因商业贿赂问题而受到指控……诸多“内忧外患”已让渤健疲于应付，然而负面还未完。

10月17日，渤健透露，原本定于明年1月25日之前进行审查的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）药物Tofersen（BIIB067），又被FDA向后推迟了3个月的审批时间，最新的PDUFA日期为2023年4月25日。而在今年7月，FDA已接受Tofersen的新药申请，同时授予其优先审评资格。

Tofersen是渤健与Ionis Pharmaceuticals合作研发的一种用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）-ALS的反义寡核苷酸药物。Tofersen可与编码SOD1的mRNA结合，使其被核糖核酸酶降解，从而减少SOD1蛋白的产生。

ALS是一种进行性神经退行性疾病，主要以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动为主要临床表现，在我国也被称为“渐冻症”。患者发病年龄段一般为中老年，生存期通常在3-5年，最常见的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%。目前，还没有靶向治疗SOD1-ALS的方法。

尽管已知有许多基因会导致ALS，但SOD1是最常见的。由于SOD1与患者的家族史有关，因此其所导致的病例也被称为“家族性ALS”。研究人员认为，其余90%的ALS病例被称为“散发性ALS”。渤健正致力于使Tofersen获批用于治疗SOD1基因突变的患者。

去年，针对Tofersen进行的为期6个月的VALOR试验结果显示，研究并未达成其主要终点。不过当时，渤健与Ionis都指出，许多次要与探索性终点分析显示疾病进展有减缓的情形。后来公布的12个月整合性数据也显示，提早使用Tofersen可帮助持续减少神经微丝（ALS生物标志）数量，且减缓许多疗效终点的下降。

作为一种未经证实的替代生物标记物，一些研究人员认为，神经微丝可以测量神经元细胞死亡的情况。渤健正试图基于该药物对减少神经微丝的作用争取加速批准。

在患有神经退行性疾病的患者中，血液和脑脊液中的神经微丝水平可能会升高。渤健称，在临床试验中，数据显示Tofersen使神经微丝量下降，所以该药物是有效的。但需要指出，神经微丝与ALS的关系至今仍未取得广泛共识，FDA也从未批准过一种基于降低神经微丝作用的药物。

渤健在一份新闻稿中表示，FDA要求提供更多信息，但渤健不清楚他们要求的是什么。一位渤健的发言人表示，其“不能提供更多关于监管互动的细节，但要求提供信息是FDA审查过程中的标准流程”。

截至目前，FDA只批准了三种治疗ALS的药物，除了刚于9月29日获批的新药Relyvrio（来自Amylyx）外，另外两款分别为1995年上市的利鲁唑和2017年上市的依达拉奉，后两者的效果比较微弱。

而与Relyvrio相比，渤健Tofersen的胜算似乎还不明显：Tofersen在III期试验中失败，但对神经纤维有影响；而Relyvrio在II期试验中显示出统计学意义，但与神经纤维水平没有相关性，III期试验仍在进行中。

渤健或许可以凭借药物对神经微丝的作用而加快审批速度，但鉴于FDA对ALS药物审慎的态度，Tofersen的获批之路仍未可知。

参考文献：

1、FDA delays Biogen's ALS drug review by three months, decision to now come next April；Endpoints

2、In Latest Twist, FDA Delays Review of Biogen’s Tofersen by 3 Months；Biospace

责任编辑：达达西瓦

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