近日，DICE Therapeutics公司发布公告称：

口服小分子IL-17抑制剂DC-806完成I期临床验证，实现了口服小分子IL-17拮抗剂，用于银屑病治疗的临床概念验证。

很快，受到此消息影响，DICE公司股价暴涨87%。

近年来，尽管使用生物制剂治疗银屑病具有临床效益，但由于费用高昂等原因，患者获得治疗的机会有限。

因此，在银屑病治疗领域引入众多替代产品，降低消费者经济压力的需求一直存在。

恰逢其时，作为最具潜力的治疗靶点，靶向IL-17/IL-17A小分子药物DC-806的I期临床数据公布，DICE股价暴涨87%。

IL-17拮抗剂为何能点燃市场热情？

最具潜力的治疗靶点

据DICE公布的I期数据来看，目前已经实现了口服小分子IL-17拮抗剂用于银屑病治疗的临床概念验证，包括：

DC-806阻断细胞因子的作用机制与上市的IL-17抗体有相同；

DC-806显示出与IL-17抗体相当的生物标志物与IL-17抗体的活性相当；

4周的疗效数据表明有可能成为银屑病的最佳口服药；

在为期12周的研究中，疗效持续提高。

图1 与其他药物相比，DC806在4周内表现出具有竞争力的疗效

图片来源：DICE Therapeutics

在安全性方面，DC-806耐受性良好，所有剂量组的安全状况都非常好。

在评估的所有剂量水平上都具有良好的安全性，没有严重的不良事件，没有剂量限制性不良事件，没有治疗相关的中止。

图2 DC-806表现出良好的安全性和耐受性特征

图片来源：DICE Therapeutics

下一步，DICE将继续对DC-806开展后续开发工作，预计DC-806将在2023年上半年进入2b期临床试验。此外，也开发了同类型的抑制剂DC-853（fast follower）。

除了白细胞介素（IL）-17拮抗剂外，就药物类别而言，全球银屑病治疗市场被分为TNF抑制剂、白细胞介素抑制剂、维生素D类似物、皮质类固醇和其他。

获准用于治疗银屑病的生物制剂，包括TNF拮抗剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗）、白细胞介素（IL）-17拮抗剂（布达鲁姆单抗、尹西贝单抗和苏金单抗），以及IL-23（古塞奇尤单抗）或IL-12/23（乌司奴单抗）的抑制剂。

这些药物主要用于中重度银屑病的全身治疗。

2021，TNF-抑制剂占据47.7%的市场份额，ILs类次之。

但是，未来白细胞介素抑制剂预计将主导全球银屑病治疗市场，白介素抑制剂在治疗银屑病方面疗效好和安全性高。

图3 银屑病药物类别的市场占有率

图片来源：

https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/

靶向IL-17/IL-17A全球进展

尽管使用生物制剂治疗银屑病具有临床效益，但由于各种原因，如费用高昂，获得治疗的机会有限；

其次，许多生物制剂的专利已经过期或即将过期。例如，阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗，而这些制剂的生物仿制药已经上市或正在开发，竞争压力巨大。

因此，在银屑病治疗领域引入众多替代产品，降低消费者经济压力的需求一直存在。

目前，用于银屑病全身疗法的小分子药物，有2022年获批的PDE4抑制剂Otezla(apremilast)。

Otezla是第一个也是唯一一个在所有疾病严重程度（包括轻度、中度、重度）的斑块型银屑病成人患者获得批准的口服疗法。

图4 Otezla结构式

图片来源：pubchem

作为最具潜力的治疗靶点，靶向IL-17/IL-17A的小分子药物也在开发。

除了文章开始提到的DC-806，其他制药公司也有所布局。

Ensemble Therapeutics报道了一些列可以调节IL-17/IL-17A的大环衍生物。

这些合成的大环化合物在细胞体外试验中显示出活性，证明了小分子可以与人类IL-17A的结合（图5）。

图5 Ensemble Therapeutics开发的

IL-17/IL-17A的小分子抑制剂

辉瑞公司也开发了一些大环抑制剂，并报道其与IL-17A结合的晶体结构。

图6 辉瑞开发的

IL-17/IL-17A小分子抑制剂

最近，Ensemble Therapeutics又开发了一些含二氟环己基的IL-17/IL-17A小分子抑制剂。

图7 Ensemble Therapeutics开发的

含二氟环己基的IL-17/IL-17A的小分子抑制剂

虽然，这些分子离临床应用还有较大距离，但是这些小分子抑制剂的报道，为相关药物的开发提供了指导，尤其是晶体结构的报道，将极大促进此类药物的研发。

图8 辉瑞报道的小分子

与IL-17A的晶体结构

（PDB：5HI4）

全球银屑病药物市场几何？

为何一个银屑病治疗药物的I期临床数据，能引起发市场如此热情？这得从银屑病的市场需求说起。

据WHO报告称，全世界银屑病的发病率在0.09%和11.4%之间，这使得银屑病成为一个严重的全球问题，全世界至少有1亿人受到影响。

在大多数发达国家，这种疾病的发病率在1.5%至5.0%之间，拉丁美洲人、印度人、非洲人和亚洲的患病率较低。

但是，近年来这种疾病的发病率呈上升趋势。

图9 全球银屑病发病情况

图片来源：iHealthcareAnalyst

大量的患者，造就了巨大的市场。

与2019年相比，全球市场在2020年表现出11.1%的较高增长。

2021年，全球银屑病治疗市场规模为243.3亿美元。

该市场预计将从2022年的263.7亿美元，增长到2029年的472.4亿美元，在预测期内呈现8.7%的复合年增长率。

图10 银屑病药物全球市场规模

图片来源：

https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/

长风破浪会有时，相信未来会有更多的小分子抑制剂被报道出来！

参考来源：

1.Fourtune Business Insight:https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/psoriasis-treatment-market-100600

2.DICE:https://investors.dicetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/dice-therapeutics-announces-positive-topline-data-phase-1

3.J.Med.Chem.2021,64,8354−8383

责任编辑：达达西瓦

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