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Q1：产品共线生产，只需要做清洁验证就行了吗？

A1：不完全是，清洁验证是证明清洁工艺可将活性物质、清洁剂、微生物、内毒素等污染清除至可接受水平的文件化证据，是保证共线产品不受交叉污染的控制手段。除此之外，企业还应该结合各自的业务模式，在药品生产阶段，针对共线生产产品间的污染和交叉污染制定控制策略和可行的控制措施，可以从残留、机械转移、空气传播、混淆等角度进行考量。最终根据实际共线的情况，完成共线生产风险评估，评估的内容可以从共线产品的药理毒理、HBEL值、厂房、生产设施、设备情况以及现有的清洁方法等方面展开。

Q2：固体制剂车间进行共线风险评估，清洁残留的计算要不要包括小试/确认批的产品，还是只计算进行工艺验证的产品的共线残留？

A2：需要，无论是小试/确认批的产品，还是工艺验证的产品，只要二者存在设备共线或切换生产的情况，均需要根据产品相关的毒理数据、批量、日剂量等信息，制定相应的清洁残留限度并执行清洁活动，避免生产产品之间的交叉污染，保证药品安全、有效和质量可控，从而保证患者的用药安全。

Q3：生产的产品查不到LD50，这个最重要的指标没有了，清洁验证只能看哪个品种难溶于水，颜色深这些了，还有其他可以判断的指标吗？

A3：LD50这个指标在EMA2018年发布的《共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南》Q＆A问答中已经明确禁止使用LD50作为药品的HBEL限度制定。目前制定清洁限度推荐的重要指标为药品的PDE数据或者ADE数据等。在进行清洁验证时，除了考虑药品的毒理、药理、HBEL数据、溶解性外，还应考虑产品的批量、日剂量等指标，这些指标均会清洁限度的制定造成影响。

Q4：指南重点介绍了清洁验证在共线评估的实施策略，推荐了较多残留限度核算方式，在相关日暴露量、毒理学等数据不全的情况下，如何科学开展清洁残留限度的评估？

A4：在相关日暴露量、毒理学等数据不全的情况下，可以考虑使用药品的职业接触限值（OEL）的方法进行评估；如果药品的HBEL和OEL均无法获得时，可以考虑使用药品的毒性学关注阈值（TTC）值等来进行药品共线生产的风险评估。

Q5：用溶剂清洁需要做溶剂的残留检测吗？

A5：是的，对于清洁验证而言，使用溶剂清洁需要做溶剂残留的检测，避免清洁过程中因清洗溶剂的引入，导致溶剂残留对后续产品造成质量影响。

Q6：设备表面积计算过程需要在清洁方案中明确说明怎么计算的嘛？

A6：是的，设备内表面积的计算，是影响清洁验证限度的关键因素之一。因此设备内表面积的准确性和可追溯性就需要以书面的形式进行明确体现。

Q7：清洁残留限度需要采用1/1000和PDE两种计算方法计算选择最严的吗？直接用PDE计算残留限度可以吗？

A7：基于PDE数据的科学性和合理性，清洁残留限度的计算也是有优先级的。因此在可以获取明确PDE数据的情况下，直接使用PDE计算残留限度是可以的。但对于部分PDE过高的产品，可能对应的限度会超过目视标准，此时，建议企业也可以结合其他限度规则予以评估把控，进而保证清洁限度的合理性。

Q8：残留限度计算里的批量是指原料药还是原辅料总和？

A8：残留限度计算里的批量是指原料药的批量。

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图片来源：博药讲者PPT

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