在2013年前后，阿斯利康面临了一系列挑战，包括专利悬崖带来的业绩下滑和辉瑞试图发起的并购。在新任CEO Pascal Soriot的带领下，阿斯利康进行了一系列改革，重心转移到肿瘤、心血管代谢、炎症/自身免疫三大疾病领域。ADC的布局也是从这一年正式开启。

2013年10月，阿斯利康斥资4.4亿美元收购PBD ADC先驱Spirogen，并对ADC Therapeutics进行股权投资，开始涉足ADC领域。

2019年4月，阿斯利康与第一三共就DS-8201达成69亿美元的合作，成功跻身ADC领域第一梯队；

2020年7月，阿斯利康再度合作第一三共，60亿美元引进Trop-2 ADC候选药物DS-1062的非日本区权益。

2023年阿斯利康再度出手ADC，与中国药企康诺亚、礼新医药达成合作，引进Claudin 18.2 ADC新药CMG901和GPRC5D ADC新药LM-305。

表1. 阿斯利康在ADC领域的交易汇总

资料来源：博药根据企业公开信息整理

另一方面，阿斯利康加大研发投入，自主开发了多个ADC新药。独到的“引进”眼光加上刻苦自研，阿斯利康成为现阶段ADC领域最成功的药企之一。

Enhertu
明星ADC养成

为了在ADC领域快速取得突破，2019年4月阿斯利康豪掷69亿美元，与第一三共达成合作协议，获得DS8201非日本区权益。

DS-8201（T-DXd，德曲妥珠单抗）是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，由一种HER2单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）连接组成。

然而这笔交易，当时并不被其投资者看好。因为就在不久前，艾伯维斥资58亿美元收购Stemcentrx获得的DLL3-ADC药物Rova-T Ⅲ期临床失败，令投资者心有余悸。

不过很快DS-8201亮眼的临床数据就打消了投资者们的顾虑。

2019年12月，阿斯利康/第一三共公布DS-8201的Ⅱ期临床DESTINY-Breast01数据，DS-8201在HER2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出超过一线治疗（19.4个月）的mPFS。凭此数据，DS-8201递交BLA的2个月后就火速获得FDA批准上市，作为HER2阳性乳腺癌三线疗法，商品名Enhertu。

2022年ASCO年会，阿斯利康/第一三共又公布DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌的3期临床结果，DS-8201在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中，均表现出良好的改善效果。这一结果赢得满堂喝彩，Enhertu打破了HER2阳性和阴性二分法，开创了乳腺癌治疗新时代，也引领了全球ADC研发热潮。

DS-8201不仅重塑了乳腺癌的治疗，在非小肺癌、胃癌、结肠癌等HER2高/低表达癌种也表现亮眼。

目前DS-8201已在全球不同地区获批上市多种适应症，包括HER2阳性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和HER2阳性转移性非小细胞肺癌，可谓是“抗癌多面手”。2024年4月，FDA又加速批准Enhertu用于治疗不可切除获转移性的HER2阳性实体瘤，成为首款获批不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。

在商业化表现上，Enhertu销售额一路攀升。根据阿斯利康财报，Enhertu在2023年全球收入25.66亿美元，较2022年翻了一倍，成为全球最畅销的ADC药物。

图1 Enhertu全球销售额
图片来源：第一三共官网

未来三年，Enhertu还有多个催化剂有望使其销售额进一步增长，包括泛肿瘤（目前已获批）、未接受过化疗的HER2 low/HR+乳腺癌、一线治疗HER2+转移性乳腺癌、一线治疗HER2突变的非小细胞肺癌等适应症的获批。

图2 未来三年Enhertu可能获批的适应症
图片来源：第一三共官网

博采众长
布局多靶点ADC

DS-8201的大获成功，让阿斯利康更加看好第一三共的ADC技术平台。2020年7月，阿斯利康再次与一三共达成合作，60亿美元引进其另一核心管线TROP2 ADC候选药物DS-1062的非日本区权益。

DS-1062（Dato-DXd）

TROP2是继HER2之后第二大最受欢迎的ADC靶点。Dato-DXd在技术路线上与DS-8201一脉相承，采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷DXd连接组成。

2024年2月，Dato-DXd的BLA申请获美国FDA受理，用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。《处方药使用者付费法案》（PDUFA）日期为2024年12月20日。意味着，Dato-DXd有望成为首个获批的TROP2 ADC用于治疗既往接受全身治疗期间出现疾病进展的非鳞状非小细胞肺癌患者。

图片来源：第一三共官网

2024年3月，Dato-DXd（德达博妥单抗）在中国递交了上市申请并获得CDE受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

2023年，在ADC交易持续火热之际，阿斯利康再次出手布局新靶点ADC。

2023年2月，阿斯利康以6300万美元预付款、11.25亿美元里程碑付款，获得了乐普生物/康诺亚Claudin18.2 ADC药物CMG901的全球独家权益。

2023年5月，阿斯利康以5,500万美元近期付款、5.45亿美元里程碑付款，获得了礼新医药GPRC5D-ADC药物LM-305的全球独家权益。

CMG901（AZD0901）

该药是一款靶向Claudin 18.2的ADC药物，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联。I期临床研究数据显示，89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的客观缓解率(ORR)为33%，疾病控制率(DCR)为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期(mPFS)为4.8个月。目前，阿斯利康已登记了该药二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的Ⅲ期临床试验。

LM-305（AZD0305）

该药是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。目前已在美国和中国获得IND新药临床试验批准。

自研
开发新型ADCs

除了引进的ADC，阿斯利康还在自研方面狠下功夫，自主研发了靶向B7-H4、FRα、CD123、EGFR/c-Met的ADC新药。通过“引进+自研”，阿斯利康已储备丰富的ADC管线。

表2 阿斯利康重点在研ADC项目

资料来源：博药根据企业公开信息整理

2018年9月，阿斯利康子公司MedImmune研发的靶向CD22的ADC药物Lumoxiti获得FDA批准上市，用于治疗至少接受过2次既往全身治疗的复发性或难治性毛细胞白血病成人患者。

不过，上市后Lumoxiti的临床使用率非常低。2021年7月，阿斯利康表示出于商业原因，在欧盟提出Lumoxiti撤市申请。2023年，Lumoxiti又撤出了美国市场。

根据阿斯利康新闻，公司正在开发内部ADC技术平台，研发新型ADCs，其中多个已进入临床阶段，下面对重点项目做简要介绍。

AZD8205

这是一款携带新型拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷的B7-H4靶向ADC。目前该药正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

AZD5335

这是一款携带TOP1i有效载荷的FRα靶向ADC。在2023 AACR会议上，阿斯利康首次披露了AZD5335的临床前研究数据，2.5mg/kg的AZD5335在表达FRα的卵巢癌细胞异体移植（CDX）模型中表现出强劲且持久的抗肿瘤效应，肿瘤生长抑制（TGI）率为75%~94%，在14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最佳肿瘤体积减小＞30%。目前，该药处于临床I期研究中。

AZD9829

这是一款靶向CD123的抗体与TOP1i有效载荷连接而成的ADC。临床前研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。目前该药处于临床I期研究中。

AZD9592

这是一款EGFR/c-Met 双靶点 ADC 药物 ，采用新型拓扑异构酶1（TOP1i） 载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。目前该药处于 I 期临床研究中。

小结

阿斯利康对ADCs的未来前景持乐观态度，将其视为公司肿瘤业务未来增长的重要驱动力之一。
近年来，阿斯利康通过“引入+自研”，积累了丰富的ADC管线，拥有全球最畅销的ADC明星产品Enhertu，临床阶段的ADC覆盖TROP2、CLDN-18.2等热门靶点，及EGFR-cMET双抗ADC，可谓群星荟萃，有望在ADC领域取得更多的突破和成就。

参考来源：

1. 氨基观察：阿斯利康逆袭启示录：困境不是终点，而是新的起点

2. Drugs and technology ：ADC药物Lumoxiti退市的思考

3. 阿斯利康官网：Enhertu approved in the US as first tumour-agnostic HER2-directed therapy for previously treated patients with metastatic HER2-positive solid tumours

4. 阿斯利康2023年年报
   
   

责任编辑：琉璃

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