盐野义新冠口服药暂缓审批,3CL蛋白酶这条路还能走通吗?

导读:未来是“断臂求生”还是“一意孤行”,?

6月22日,日本朝日电视台播放了一则速报:日本厚生劳动省理事会在经过讨论之后,认为盐野义制药的新冠口服药尚未达到紧急批准的条件,因此暂缓审批。


以下为新闻速报内容:


关于盐野义制药开发的新冠口服药的批准,厚生劳动省理事得出了“需要进行慎重地再次讨论”的结论。


盐野义制药的新冠口服药Ensitrelvir(S-217622),适用于轻中度新冠患者,可抑制病毒生长。


盐野义制药已经申请“紧急批准制度”的适用,如果确认安全性和有效性,该药将会附条件获批。


在22日召开的厚生劳动省理事会会议上,参会委员给出了“未表现临床症状改善”、“不满足口服药紧急批准的三个条件”等意见,得出了“需要进行慎重地再次讨论”的结论。


之后,将会与分委员再次共同审议。


S-217622为盐野义制药和北海道大学联合研发,通过选择性地抑制3CL蛋白酶(3CLpro)进而抑制SARS-CoV-2的复制。3CLpro是在冠状病毒中发现的主要蛋白酶。


由于3CLpro高度保守,与人类蛋白酶同源性低,使得其安全性风险低,易于进行基于结构的药物设计和优化,且与S蛋白相比,非药物诱导突变的概率低。


先前2月25日,盐野义制药宣布完成口服新冠药物S-217622的IIb期临床试验分析。


该试验为随机、安慰剂对照、双盲研究,入组了428名SARS-CoV-2感染的轻度/中症受试者(日本419人,韩国9人),多为Omicron变异株感染患者。试验主要目的是确认S-217622口服给药5天后的抗病毒效果和临床症状改善情况。


从抗病毒的效果来看,在经过S-217622三次治疗之后,新冠阳性患者比例下降了60%-80%,经过五次治疗之后,服用低剂量的S-217622患者在第6日的核酸检测结果中全部呈阴性,服用高剂量的S-217622的患者的核酸检测结果的表现也比安慰剂对照组更好。


从临床症状结果来看,12种COVID-19症状总分有改善倾向,但时间加权平均变化值没有达到显着差异(未达到主要终点)。两个剂量组中的呼吸系统症状总分(鼻塞或流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、呼吸急促)有显着改善效果。

从安全性的角度来看,未观察到新的不良事件,没有严重不良时间报告,副反应皆为轻度。


基于IIb期临床数据,盐野义制药向日本厚生劳动省申请生产销售许可。此前,日本厚生劳动省大臣在记者会上表示,先前提出的S-217622有条件批准的申请,已转为紧急批准申请。


当媒体宣称100%治愈的新冠药要横空出世的时候,S-217622突然爆出致畸丑闻。


4月13日,当地新闻报道,在动物试验中,发现S-217622具有致畸性。S-217622的临床试验中,排除了孕妇、哺乳期和可能怀孕的妇女等。但在给予动物比人类预设的更高浓度的药物的试验中,发现了实验动物胎儿的骨骼形成异常,确认了该药物具有致畸性。


受此消息影响,盐野义制药的股票当日暴跌16%,市值蒸发3600日元(180亿元)。


很快,盐野义制药发言人站出表态,表示不建议孕妇使用S-217622。盐野义制药认为此事不会影响S-217622的批准决定,将继续与日本医疗器械审评审批机构(PMDA)合作,同时推进目前正在进行的临床试验,以收集有关安全性和有效性的更多信息。


事实上,在研或已上市的新冠药物具有致畸风险并不罕见。Molnupiravir明确标示禁止孕妇以及未成年人使用,在动物实验中,发现Molnupiravir可诱发大鼠的胎儿突变。辉瑞的Paxlovid也有相关负面影响,在动物实验中,可观察到胎儿体重的下降,但Paxlovid并未禁止孕妇使用。


据悉,盐野义制药正在与美国一家研究机构合作,在欧洲、美国、南美、非洲和亚洲等地,针对约1700名有转为重症风险的轻度或中度新冠病毒患者展开临床试验,以进一步评估S-217622的有效性和安全性。


日本厚生劳动省理事会的拒绝只是暂缓审批,并非彻底拒绝。委员会所提出的问题是基于II期临床结果,而根据盐野义制药发布的临床规划图,S-217622目前正出于临床III期的试验中,是否是真的被拒之门外,不妨等到III期结果之后再看。


目前,辉瑞的Paxlovid是疗效最好的3CLpro抑制剂,但近期接连出现负面消息。


4月,辉瑞公布了暴露后预防(EPIC-PEP)的III临床试验结果——Paxlovid未达到主要终点,即不能达到暴露后预防的效果。


然而“滑铁卢”并未终止,随后不久,关于标准风险(EPIC-SR)的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也公布了最新结果——Paxlovid并未达到主要终点(所有症状连续4天持续缓解),同时次要终点(住院或死亡相关风险)也不具备统计学意义。


这意味着什么?业内人士表示,即便是Paxlovid,针对Omicron患者,也“做不出抑制重症患者发展、改善轻症患者症状的临床结果”。


“标杆”尚且如此,同为3CLpro抑制剂,同针对Omicron变异株,S-217622的胜算有多大?


国内诸如云顶新耀、先声药业、前沿生物、广生堂等布局3CLpro抑制剂的企业,又该何去何从,未来是“断臂求生”还是“一意孤行”,需要谨慎思考。


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责任编辑:八角

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