首款|靶向BCMA CAR-T细胞疗法获批上市!商业化赛道正式开启

导读:全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法获批上市!如果说2017年是CAR-T细胞上市的“元年”,那么2021-2023年我们将迎来CAR-T细胞上市大爆发吗?

2021年3月27日,百时美施贵宝(BMS)与蓝鸟生物(bluebird bio,Inc)共同宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其靶向BCMA的CAR-T细胞疗法IdecabtageneVicleucel (ide-cel,bb2121;商品名:Abecma)上市,用于4线治疗后(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及抗体类药物治疗)的复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。


值得一提的是,这是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。是CAR-T细胞治疗的一个里程碑突破,标志着BCMA CAR-T的商业化赛道已经正式开启。此前,该疗法已获得FDA授予的突破性疗法资格,并获得欧洲药品管理局的PRIME认定。


和之前批准的4款CAR-T细胞疗法不同,此次获批的Abecma选择的靶点是BCMA——前4款CAR-T疗法瞄准的靶点都是CD19。那么什么是BCMA?这款以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法到底效果如何呢?


B细胞成熟抗原(BCMA),也称为TNFRSF17或CD269,是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一员。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达,在其它的正常人体细胞中基本检测不到。它与配体B细胞活化因子(BAFF)和诱导增殖的配体(APRIL)结合后,可激活NF-κB和JNK两个信号通路,是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。


与其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等热门靶点相比,BCMA靶向在研疗法由于仅关注多发性骨髓瘤(MM)一种疾病而令人印象深刻。这也是BCMA最大的特点之一,在所有MM细胞中表达,是治疗MM理想的抗原靶点。


此次批准是基于关键性2期临床试验KarMMa的数据,该试验对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗,这些患者至少接受了三种前期疗法,包括免疫调节剂,蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。可评估疗效的人群由100例接受Abecma治疗的患者组成。在这些患者中,有88%接受过四种或更多前期疗法,85%的患者对三种疗法产生耐药性。


在接受治疗后可评估疗效的100名患者中,总体的缓解率(ORR)达到了72%,有28%的患者完全缓解,治疗后起效的中位时间是30天,中位持续缓解时间可以长达11个月(95% CI:10.3–11.4)——而完全缓解的患者,持续缓解的时间超过了1年。在28位获得完全缓解的患者中,65%(95% CI:42%-81%)的患者缓解持续至少12个月。


安全性方面,Abecma的整体安全性良好。对于CAR-T细胞疗法常见的2种副作用——细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,CRS的3级及以上不良反应的发生率为9%,神经毒性的3级及以上不良反应的发生率为4%。并且,由于医疗经验的进步,包括CRS和神经毒性发生前可以做到早期发现和缓解,因此安全性还是很高的。


其他靶向BCMA的CAR-T细胞疗法


葛兰素史克(GSK):Belantamabmafodotin


Belantamabmafodotin是GSK重点研发项目之一,曾获FDA突破性疗法认定。此前,该产品在一项名为DREAMM-2的关键性2期临床试验中获得积极结果,并支持GSK于2019年底之前递交该药生物制品许可申请(BLA),FDA还在随后授予其优先审评资格。2020年5月在中国获得临床试验默示许可,适应证为:联合硼替佐米和地塞米松,用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。


在中国,BCMA靶向疗法在也受到许多生物医药公司和科研机构的追捧,且大多聚焦于CAR-T疗法。


南京传奇:JNJ-4528


JNJ-4528是南京传奇与杨森公司联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法,这是一种结构性分化的CAR-T, 具有两个靶向BCMA的单结构域抗体。在中国,JNJ-4528已被NMPA纳入突破性治疗品种。在美国,FDA也已授予其突破性疗法认定。2020年12月,杨森公司和传奇生物宣布,已开始向美国FDA滚动提交该在研疗法的生物制品许可申请(BLA),用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。


驯鹿医疗/信达生物:CT103A


CT103A是驯鹿医疗和信达生物联合开发的一款全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液。根据驯鹿医疗官网,对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者,高剂量BCMA靶向CAR-T细胞治疗可能使其获得更好的缓解,但不良事件更严重。此外,一旦病情再次恶化,CAR-T细胞的再回输是无效的。CT103A的开发旨在解决这一难题。


2021年2月,该疗法已被CDE纳入突破性治疗品种,针对复发/难治性多发性骨髓瘤。根据研究人员在第61届美国血液学年会(ASH)上公布的数据:在可评估的17例患者中,客观缓解率(ORR)达100%;此外,70.6%的患者达到了完全缓解,88.2%的患者获得了非常好的部分缓解(VGPR)或更好的疗效;即使在最低剂量组,CT103A仍保持100%的ORR。


科济生物:CT053


CT053是由科济生物自主研发的一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法,已被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。在第62届ASH年会上,科济生物展示了CT053的多项临床研究数据。这些研究结果表明,CT053细胞在中国和北美复发/难治多发性骨髓瘤患者中有一致的良好耐受性,在经过多线治疗的患者观察到显著且持久的临床疗效,细胞在体内扩增良好,且未检测到抗药抗体。目前,该产品在美国和加拿大的注册临床研究已启动。


亘喜生物:GC012


GC012是亘喜生物开发的一款研究性CAR-T细胞疗法,通过在同一个T细胞上表达双抗体靶向BCMA和CD19抗原,治疗BCMA阳性或/和CD19阳性的复发/难治MM患者。体内和体外实验结果均证明,其能有效清除MM肿瘤细胞。首次人体试验表明其具有良好的安全性和响应率。


西比曼生物:C-CAR008


C-CAR008是西比曼生物开发的靶向BCMA的CAR-T疗法,将靶向BMCA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合,体外和体内试验中已经证明它能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。研究显示,在治疗复发/难治性MM的1期剂量递增试验中,有5名疗效可评估的患者在接受治疗2周后症状就开始改善,在接受治疗4周后,1名患者达到完全缓解,3名患者达到非常好的部分缓解。


值得一提的是,目前该领域还有许多未知有待解决。如包括BCMA靶向药物在内的靶向免疫疗法,可能会受到抗原逃逸机制的影响。如何将各种靶向BCMA的药物与其他不同作用机制的药物联合,以达到最佳效果等。但不可否认的是,靶向BCMA的CAR-T商业化赛道已正式开启。如果说2017年是CAR-T细胞上市的“元年”,那么在2021年~2023年我们将有望迎来CAR-T细胞大爆发的时代,相信在未来的2~3年内,我们将看到越来越多的CAR-T细胞疗法获批上市,帮助更多的患者对抗癌症。


参考:

1. U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagenevicleucel), the First Anti-BCMA CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

2. Janssen Announces BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

3. clinicaltrial官网.

4. 各公司官方公开资料.


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责任编辑:三七

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