起始原料（Startingmaterial）是构成API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API。它可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。根据国内外GMP要求，起始原料作为GMP监控的起点，需要接受国内外官方机构的监督检查。

❖起始原料选择依据

依据ICHQ11起始原料选择依据，起始原料的选择依据以下几条：

1）原料A和B为原料药API构成具有疗效的关键结构片段。

2）原料A和B/中间体C/D质量标准均已建立，相关杂质（有机杂质，致突变杂质，残留溶剂和元素杂质）控制，确保上述杂质经过后续生产工艺可以有效去除，残留符合相关ICH指导原则限度。

3）原料药API中相关药典规定的杂质在制备中间体C和中间体D中产生并且进行控制，确保生产的原料药符合内控标准要求。

4）原料药申报路线与原研厂家路线一致，或甚至更长（若适用）。

5）对于外购物料A和B，进行供应商审计和资质确认，签订质量协议，要求对原料质量可能产生影响的任何变更及时通知药品企业。

❖起始原料控制策略-有机杂质

我们根据供应商提供的起始原料的合成工艺，对其中可能存在的有机杂质进行了理论分析。可能存在的有机杂质有：

我们开发有关物质相关方法检测上述有机杂质，杂质控制策略如下：

❖起始原料控制策略-致突变杂质

根据生产工艺和警示结构，确定产生致突变杂质，并依据ICHM7进行如下分类，确定相应的控制限度。

关注队列（比一般致突变性还毒）

已确定的某些结构基团具有较高的致癌性，即使摄入量低于TTC水平，理论上仍会具有高致癌风险，这类高效致癌性致突变致癌物，被称为关注队列，其中包括黄曲霉毒素类，N-亚硝基化合物，烷基-氧化偶氮基化合物。

致突变杂质

我们开发致突变杂质相关方法检测上述致突变杂质，杂质控制策略如下：

❖起始原料控制策略-残留溶剂

根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺，ICHQ3C，确定控制策略如下：

❖起始原料控制策略-无机杂质(元素杂质)

根据起始原料合成工艺，如果仅使用钠盐，钾盐，采用炽灼残渣进行控制；如果使用特殊元素杂质，需要根据ICHQ3D进行元素杂质控制。

元素杂质（仅针对口服固体原料药)

根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺，根据ICHQ3D，确定控制策略：

❖起始原料的质量标准

至少包含外观，鉴别，比旋度（若有手性），有关物质（特定杂质，任意单杂和总杂），致突变杂质（若有），残留溶剂（二类溶剂，若有），干燥失重（控制三类溶剂，若有），炽灼残渣（无机杂质控制）和含量。

起始原料的质量标准

*蓝色字体，标准中必须包含项目，黑色字体根据实际检测结构确定是否增订入质量标准

温馨提示

根据国内法规，要求对起始原料进行供应商审计，提交审计报告。

起始物料供应商审计目的，可以帮助药品生产企业确认以下内容，降低注册风险：

★确定供应商提供合成路线是真实的，完整的，质量研究工作没有遗漏。

★现场查看供应商生产情况和质量情况，关注持续供货能力。

★现场签订质量协议，明确说明，如果工艺变更，需要提前通知。

★现场获得相关ISO/GMP证书（若有），相关TSE/BSE声明，OVI声明（残留溶剂声明），元素杂质声明等。

参考文献

• ICHQ7活性药物成分（API）的GMP指南

• ICHQ3A新原料药中杂质

• ICHQ3C残留溶剂的指导原则

• ICHQ3D元素杂质指导原则

• ICHQ11原料药开发和生产

• 80号文化学药品新注册分类申报资料要求

责任编辑：三七

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