☆国内的双抗研发约有近60种双抗靶点联合方式，其中CD3成为最热门的双抗靶点选择

☆中国双抗研发还处于早期开发阶段，临床前药物超过五成；本土企业开发的双抗数量已远超跨国企业

撰文|殷丹妮

近年来免疫治疗发展迅速，在抗体、疫苗、以及细胞治疗等各方面都取得重大进展，双特异性抗体也迎来研发热潮。与单抗相比，双抗可特异性的结合两种不同的抗原，或一个抗原两个不同表位点结合，为改善抗体治疗效果提供了新的发展方向。

诸多国内企业和跨国企业已开始纷纷布局双抗管线，积极开发双抗技术平台，力争在中国双抗市场占有一席之地。

本报告分别从药物靶点、临床开发阶段、开发公司以及适应症等多种不同角度出发，对中国的双抗研发进行简单的梳理和分析。

按靶点分类

根据研发客的统计，国内的双抗研发约有近60种双抗靶点联合方式。与单抗靶点选择相对较高的集中度相比，双抗靶点选择更加多元化。在双抗开发数量排名前十的靶点选择中，有四类选择与CD3靶点联合开发。PD-L1、CD47、CD20、EGFR也是热门的开发靶点。

将双抗靶点拆分统计，CD3成为最热门的双抗靶点选择，与其他靶点联合的数量最多，开发的双抗数量也位列第一。根据研发客的统计，已公布的双抗药物中，结合CD3靶点的双抗有30种，约占全部双抗的三分之一。

但联合CD3开发的双抗药物大部分处于临床前、IND申报阶段，有三个药物处于临床I期。只有凌腾医药重启上市之路的卡妥索单抗（catumaxomab）、以及百济神州和安进联合开发的博纳吐单抗（Blinatumomab）在国内分别处于临床III期和注册申请阶段。这两只药物先前已在国外获得上市批准，有国外临床数据作为基础和承接，在国内的上市进程会加快。

除CD3外，双抗联合数量较多的靶点还有PD-1、PD-L1和CD47，这与单抗药物的靶点选择类似。PD-1和PD-L1等免疫检查点抑制剂是国内大部分创新药企初涉免疫治疗领域的首选，积累了一定基础的抗体开发经验和平台，因此很多企业会以单抗靶点为依托进一步拓展至双抗领域。例如信达生物的IBI318（靶向PD-1xPD-L1）、IBI315（靶向PD-1xHER2）、IBI319（靶向PD-1x4-1BB）都选择了与PD-1联合开发。

近期恒瑞医药公开了PD-L1xCD47双抗专利，在开发了CD47单抗SHR-1603基础上，结合SIRPγ融合蛋白，在CD47靶点进一步深化布局。

按临床开发阶段分类

相比单抗在国内已有诸多药物获批上市，双抗多数还处于开发早期阶段。已公布的双抗药物中，处于临床前开发阶段的超过50%，临床申请、临床I期和临床II期阶段的双抗分别占开发总数的15%、14%和9%。

处于临床后期阶段，或是已提交上市申请和批准上市的双抗屈指可数，且开发企业都是跨国公司或是跨国公司与本土企业合作开发。

但本土企业的研发热忱和实力不容小觑。处于I期和II期临床开发阶段的双抗超过90%的企业都是本土企业，已成追赶态势，例如康宁杰瑞的KN046和KN026均到达II期临床，康方生物自主开发的AK101和AK104也迈入II期阶段，信达生物更是有四款双抗（IBI315、IBI318、IBI302和IBI322）分别于2019年和2020年启动I期临床，两款双抗（IBI319和IBI323）于近期分别提交IND申请或是获得临床默认许可。

按开发公司分类

首先看跨国企业和本土企业在中国开发的双抗药物数量比较。

可以看出，本土企业开发的双抗数量已远超跨国企业。按各公司开发管线进一步细分，单个本土企业的双抗管线也超过了跨国企业。

据研发客的统计，双抗开发数量超过3个（包含3个）的企业共有十四家。除安进和罗氏分别在中国布局6个和3个双抗外，其他12家公司均为本土企业。且凌腾医药布局了10个双抗药物，友芝友生物布局9个双抗。

细分之下，双抗开发企业大致可分为两类。一类是结合本公司的单抗开发平台进一步开发双抗，例如信达生物、康方生物、康宁杰瑞、三生国健等公司；另一类是单独开发双抗药物的企业，例如友芝友生物、凌腾医药、爱思迈生物等公司。

其中友芝友生物丰富的双抗多靶点布局，得益于其自主创新建立的YBODY双抗开发平台技术。目前抗HER2xCD3药物M802处于I临床阶段，M701双抗（靶向EpCAMxCD3）于2018年获得临床批件，Y150双抗（靶向CD38xCD3）在近期向药审中心提交临床申请并获得受理。

同样，凌腾医药也建立了Triomab和Fleximab双特异性技术平台，以及CD3双抗一体化开发体系，除了重新申请上市的卡妥索单抗（catumaxomab），其他双抗还都在临床前开发阶段。

值得注意的是，部分企业虽布局多个双抗管线，但都处于临床前阶段，例如维立志博、和铂医药、爱思迈生物以及凡恩世生物等。凌腾医药和宜明昂科也分别仅有一个双抗处于临床试验阶段，其余均未申请临床。可见中国本土企业的双抗开发还有很长的一段路要走，距离上市产业化还面临诸多挑战。

按适应症分类

由于多数双抗尚处于临床前研发阶段，可供统计的适应症有限。仅从目前公布的适应症统计来看，肺癌是中国双抗开发的首要选择，其次是淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤。此外，双抗开发还涉足银屑病、老年性黄斑变性（AMD）等适应症。

参考资料：国家药监局、药审中心网站，各企业官网。

责任编辑：三七

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