为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药研发创新，明确中药新药在不同阶段所需完成的药学研究内容，我中心组织起草了《中药新药不同阶段药学研究技术指导原则（征求意见稿）》。

本指导原则的征求意见稿及起草说明（详见附件1、2）现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。

征求意见截止时间：2020年8月20日。

您的反馈意见请发到以下邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn（“中药药学指导原则”拼音首字母）

感谢您的参与和大力支持！

国家药品监督管理局药品审评中心

2020年7月20日

《中药新药不同阶段药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

为鼓励中药传承创新发展，落实《药品管理法》、《中医药法》、《中共中央、国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》等文件精神，遵循中药新药研发规律，提高中药新药研发的质量和效率，引导申请人合理开展中药新药研究，国家药品审评中心（CDE）启动了《中药新药不同阶段药学研究技术指导原则》（以下简称：不同阶段指导原则）起草工作。

二、起草过程

根据CDE指导原则制修订工作的相关要求，成立“不同阶段指导原则”课题研究组。

2018年6月召开启动会，确定指导原则的基本框架和基本要求，明确撰写工作分工等。根据启动会要求，专家组撰写形成了指导原则初稿。

2018年10月召开第一次专家讨论会，对初稿进行了讨论和修订。经会后多次讨论，形成了指导原则修订稿。

2019年1月召开第二次专家讨论会，就修订稿进行讨论。

2020年5月召开第三次专家讨论会（改稿会），会后形成了指导原则征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则在尊重中医药理论和人用经验的基础上，鼓励根据中药特点、中药新药研发的一般规律，针对不同研究阶段的主要研究目的开展研究，提高中药新药的研发质量和效率。

药学研究贯穿新药研发的全过程，应充分认识中药新药研发的渐进性，以满足临床需求为目标，药学研究逐步深入。不断加强质量控制研究，完善全过程质量控制体系，践行全生命周期管理，推动产品质量不断提升，保证药品安全、有效、质量可控。

四、需要说明的问题

1.中药特点及研发规律

中药新药药学研究应符合中药特点和研发规律，尊重人用经验，注重新药研发过程的整体性、系统性和逻辑性，探索中药的整体质量控制。鼓励采用传统经验与现代科学技术相结合的方式开展研究，提高中药新药研发质量和效率，促进中药产业高质量发展。

2.研究阶段划分

中药新药研发周期较长，是一个循序渐进的过程，需要根据不同阶段的研究目的，开展相应药学研究。本指导原则主要根据中药新药研发的一般规律，结合《药品注册管理办法》相关规定，针对研发的关键节点，分为申请临床试验前、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前、申请上市许可前以及上市后研究等不同阶段，对处方药味及其质量、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等药学内容提出相应要求。

3.工艺验证

工艺验证的目的是评估工艺的成熟性、可重复性和产品质量稳定性。根据《药品注册管理办法》的规定，申请人应在上市注册申请前完成商业规模生产工艺验证。

4.适用范围

本指导原则主要适用于中药复方新药，其他类别可参照执行。

中药新药不同阶段药学研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

中药新药研究是一项涉及药学、药理毒理、临床研究的系统工程，其中药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型选择、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等内容。中药新药研究应在中医药理论指导下，根据中药特点、新药研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的，开展针对性研究，落实药品全生命周期管理，促进中药传承与创新，保证药品安全、有效、质量可控。

本指导原则主要针对中药新药申请临床试验前、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前、申请上市许可前以及上市后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出要求，为中药新药研究提供参考。

二、一般原则

（一）遵循中医药理论指导

中药新药药学研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践，同时鼓励采用现代科学技术进行研究创新。

（二）符合中药特点及研发规律

根据中药的特点及新药研发的一般规律，充分认识新药研发的渐进性及不同研发阶段的主要研究目的，分阶段开展相应的研究工作，注重研究的整体性和系统性，提高新药的研发质量和效率，促进中药传承创新。

（三）践行全生命周期管理

中药新药药学研究应体现全生命周期管理，加强药材、饮片、生产工艺、质量标准等全过程的质量控制研究，建立完善符合中药特点的全过程质量控制体系，并随着对产品认知的提高和科学技术的不断进步，持续改进产品生产工艺、质量控制方法和手段，促进产品质量持续提升。

三、基本内容

（一）申请临床试验前

申请临床试验前，应完成初步的药学研究工作，为探索性临床试验提供质量基本稳定的样品，满足临床试验的需求。研究内容包括固定处方药味和给药途径；明确药材基原及药用部位、饮片炮制方法、制剂制备工艺；质量标准研究，尤其是与安全性相关的质量控制研究基本完成，药品质量基本可控；保证临床试验用样品的稳定。

1.处方药味及其质量

中药新药的处方药味包括中药饮片和提取物，应固定。明确药材的基原、药用部位、产地、生产方式（野生、种植养殖、其他方式）、采收期及加工方法、贮藏方法和条件，以及初步质量要求，饮片的炮制方法及质量标准。

为保证中药新药质量稳定，应关注所用药材的质量及其资源可持续利用，对所用药材特别是野生药材应按照相关要求开展资源评估。对于确需使用珍稀濒危野生药材，应开展种植养殖技术研究。

2.剂型及制备工艺

在中医药理论指导下，结合人用经验、各药味所含化学成分的理化性质和药理作用等，开展中药新药制备工艺研究。

应进行剂型选择、工艺路线及主要工艺参数研究，明确剂型、制备工艺，说明其选择的合理性。明确前处理、提取、纯化、浓缩、干燥等方法及主要工艺参数，基本明确中间体（如浸膏等）的得率等重要工艺指标。进行制剂处方设计及成型工艺研究，明确所用辅料、成型工艺及其主要工艺参数。

制备工艺应经中试放大研究确定，明确工艺参数。考虑大生产设备的可行性、适应性。

非临床安全性试验用样品应采用中试及以上生产规模的样品并进行质量控制。

3.质量研究及质量标准

对中药新药用药材/饮片、中间体、制剂及辅料开展质量控制研究，建立质量标准。制剂质量标准应尽可能反映产品的质量状况。对影响药品安全性的质控项目应进行质量研究，如毒性成分的研究等。随着研发的不断深入，质量研究及质量标准应逐步完善。

4.稳定性研究

进行初步稳定性研究，选择适宜的直接接触药品的包装材料/容器，研究确定贮藏条件，保证临床试验用样品的稳定。

（二）Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前

临床试验所用样品一般应采用生产规模制备的样品，生产应遵循药品生产质量管理规范的基本原则。

开展临床试验前，在前期研究基础上应固定药材基原及药用部位、饮片炮制方法等，建立安全性质量控制指标，完成生产工艺放大研究，关注生产规模、设备等对产品质量的影响。

Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前,应完成主要的药学研究工作，按照确定的工艺在规模化生产条件下能够持续生产出质量稳定的样品。

通过对处方中药材的产地、采收期、产地加工及生长年限对药材质量的影响进行系统研究（包括文献研究），完善并确定药材相关信息，保证药材质量稳定。并应对药材、饮片、提取物的质量标准进行不断研究完善。

根据临床试验情况和研究结果，在工艺路线及关键工艺参数不变的前提下，Ⅲ期临床前可以对工艺参数（如加水量等）、成型工艺、辅料、剂型、规格等进行优化研究，说明其合理性、必要性。应完成规模化生产研究，固定生产工艺并明确详细的工艺参数，确保临床试验用样品质量稳定。如临床试验期间药品规格、制备工艺等发生改变的，应根据实际变化情况，参照相关技术指导原则开展研究工作，必要时提出补充申请。

继续进行药品质量研究和质量标准完善工作，如增加专属性鉴别药味、多指标的含量测定等。根据产品具体情况进行安全性相关指标（如重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素）的研究，视结果列入标准，以更好地控制产品质量。

（三）申请上市许可前

应完成全部药学研究工作，明确生产工艺及关键工艺参数的合理范围，建立基本完善的质量控制方法，保证上市后产品与确证性临床试验用样品质量一致。

1.处方药味及其质量

根据非临床安全性试验用样品、临床试验用样品所用药材/饮片情况，结合药材/饮片相关研究结果，固定药材基原、药用部位、产地、生长年限、采收期、加工方法及饮片炮制工艺参数。提取物应固定工艺参数，明确关键生产设备及生产规模等信息。结合临床研究情况及制剂需要，必要时提高和完善药材、饮片、提取物的质量标准。

为保证药材质量及资源可持续利用，应对处方药味中涉及的药材按照相关要求开展资源评估；对于使用珍稀濒危野生药材的，应确保种植养殖技术可行，满足上市后生产的需要。

2.生产工艺

申请上市时，根据确证性临床试验用样品的制备工艺，建立生产过程的控制指标，进行生产规模的工艺验证，确定申请上市的生产工艺及工艺参数，更好地控制产品质量的一致性。生产工艺应稳定可行，生产规模应能满足大生产的要求，生产环境应符合药品生产质量管理规范的要求。另外，所用辅料应符合关联审评审批相关要求。

3.质量研究及质量标准

申请上市时，应加强药材/饮片、中间体、制剂及辅料、直接接触药品的包装材料/容器的质量研究，关注生产过程的质量传递，构建完善的质量标准体系，实现药品全过程质量控制。

制剂质量标准的制定应根据确证性临床试验用样品的检测结果，反映临床试验用样品的质量状况。根据产品特点，探索建立指纹或特征图谱、生物活性检测等项目。药品标准中的含量测定等检测项目应以确证性临床试验用样品的检测结果为依据，制定合理的范围。

4.稳定性研究

根据生产规模样品的稳定性考察结果，确定有效期及贮藏条件。明确直接接触样品的包装材料/容器及其质量控制要求。所用包装材料/容器应符合关联审评审批相关要求。

（四）上市后研究

继续加强质量控制研究，对野生药材开展种植养殖研究，鼓励参照GAP要求建立药材种植养殖基地，保障药材质量稳定和资源可持续利用。根据科学技术的进步、生产设备的更新，开展相应的研究，提高生产工艺保障水平。结合生产实际和临床使用情况，不断积累相关数据，关注产品质量稳定性和安全性，完善质量标准，建立和完善全过程质量控制体系，推动产品质量不断提升。

四、参考文献

1．《中华人民共和国药品管理法》，2019年．

2.国家市场监督管理总局.《药品注册管理办法》，2020年.

3.中共中央国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》，2019年.

4.国家药品监督管理局药品审评中心.《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》，待发布.

5.国家药品监督管理局药品审评中心.《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》，待发布.

6.国家药品监督管理局药品审评中心.《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》，待发布.

7.国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》，2005年.

8.国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》，2005年.

五、著者

《中药新药不同阶段药学研究技术指导原则》课题研究组.

责任编辑：三七

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