端午节前（6月24日），CDE一如既往发布重要文件，即“关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”。意见稿的征求，补充了国内改良型新药开发过程的重要空白。笔者在举例解读本次征求意见稿的同时，也根据自身的工作经验，谈谈对改良型新药开发的理解。

CDE对本次指导原则的起草过程

NO.1~改良型新药的定义

改良型新药，是在已知活性成分API的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化；同时被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确；具有明显临床优势的药品。

PS：改良型新药于国内申报为化药2类，但实际上，国内许多化学1类新药，本质上即为改良型新药，但凭借“全新”的化学结构，大都按照1类新药来注册申报。这样的好处是，可以拥有更具创新的品牌影响。但弊端是，不能按照更为合理的注册申报程序来走，过程中难免投入巨大，存在一定的资源浪费。

NO.2~“药学一部”牵头起草

本次《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，是由化药临床一部牵头，自2020年4月启动，2020年5月形成初稿，经药审中心内部讨论，技术委员会审核，征求部分申请人意见后，形成征求意见稿。

PS：药学一部主要负责化学药物新药、改良型新药和原研药品未在国内上市的仿制药、原研进口药临床试验申请、上市申请及其他申请的药学技术审评工作；负责拟订并实施相关技术审评指导原则；承办中心交办的其他事项。

图1.1：我国CDE组织机构

本次指导原则对改良型新药的“3大要求”

简而言之，即“更加有效、更加安全、更加依从”。

NO.1~更加有效

化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性~如某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。

PS：更加有效，尤其是通过制剂学的深耕，有时会得到意想不到的技术效果，从而在临床过程中降低剂量，尤其对于极为昂贵的原料药，制造成本会成倍降低，故无论从有效性方面出发，还是从经济学角度，都是新药上市后改良过程中可持续研究的一项工作。

NO.2~更加安全

化药改良新药的安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势，如某降压药的改良型新药，通过结构修饰后其选择性更好，使得其在未降低血压控制、未增加远期心血管事件的前提下，显著改善了肾脏毒性；如某抗肿瘤化学药，通过改良处方工艺后，由静脉给药改为皮下给药，在不降低疗效的同时，显著改善了静脉给药的严重神经毒性。

PS：安全性的增加，具有的临床意义巨大！许多药物的不良反应，都是依赖于剂量及其在体内的积累；安全性的增加，可以使患者免于不停换药的苦恼，以及药物的二次伤害；与此同时，对主要疾病的控制更是极为有利。如激素类药物、免疫调节药物等，大都有安全性方面的临床改进需求。

NO.3~更加依从

化药改良新药依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用。例如对于需要长期皮下给药的患者，通过制剂技术的改良，使得人体药代动力学的释放特征变化，用药方案由原来每天一到两次注射改良为每周一次注射，显著提高患者用药的依从性。

PS：提高依从性，是改良型新药非常重要的技术效果。许多上市药物，尤其是慢性病治疗药物（如高血压、糖尿病），其上市后的再开发，许多都是针对于长效，以增加患者的用药依从。

举例：具体解释“有效、安全、依从”

很多时候，改良型新药在有效性、安全性和依从性方面，是叠加存在的；如在有效性大大增加的基础上，剂量有时会大大降低，安全性更好的概率就相对增加；而安全性更好的基础上，通常患者会有更好的用药体验，依从性自然会大大增加。下面介绍几个经典的改良型新药。

NO.1~紫杉醇&脂质体/白蛋白发力！

紫杉醇，是FDA批准的首个源于天然植物的化学药物。紫杉醇注射剂(Taxol，1992年上市)是全球第1个上市的紫杉醇制剂，为BMS公司创造了＞140亿美元的全球销售额。但其溶媒中聚氧乙烯蓖麻油导致的不良反应发生率较高，严重限制了其临床应用。2003年我国CFDA批准南京绿叶公司研制的紫杉醇脂质体-力扑素(Liposome)上市，在减轻毒副作用方面取得一定进展，并具备一定的缓释靶向功能。2005年美国FDA批准紫杉醇白蛋白复合物Abraxane上市，在依从性及有效性方面较Taxol有很大改进，临床应用倍受青睐，2015年Abraxane全球销售额即近于10亿美元。

NO.2~利培酮&上市后5次改良开发！

利培酮，临床用于治疗急、慢性精神分裂症，1993年首次上市为利培酮片常规制剂，后续进行了5次改良型新药的研发。1996年利培酮口服液上市(速释制剂)，2003年利培酮口崩片上市(速释制剂)、同年利培酮长效注射剂上市(长效制剂，2周1次)，2006年帕利哌酮缓释片上市(利培酮代谢产物的缓释制剂，1次/日)，2009年棕榈酸帕利哌酮长效注射液上市(利培酮代谢产物前药的长效制剂，每月1次)，2015年棕榈酸帕利哌酮超长效注射液上市(3个月1次)。在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品迎来了突飞猛进的增长。

明确临床试验设计与评价

在上述定义及举例之后，改良型新药的临床评价如何开展，才是药品开发工作者最为关心的实打实的内容。

具体问题具体分析，本次指导原则明确指出：“根据目标不同，应分类阐述临床试验设计与评价考虑；化药改良新药可具有下述一种或多种优势，在研发设计中应依据主要优势综合考虑试验设计”。有效性、安全性、依从性3方面的具体临床方案实施见下图。

附表1：《指导原则》&临床试验设计与评价摘要

临床试验设计评价&实操举例

这里我们主要介绍下美国FDA对于改良型新药的审批案例。美国FDA对于改良型新药的审批历史，最为值得国内借鉴。下述所介绍的例子即在505(b)(2)的基础上，对改良型产品的审批要求。

NO.1~双氯芬酸钾水溶粉末

FDA批准的双氯芬酸类产品剂型主要是片剂、滴眼剂、局部药用凝胶，而双氯芬酸钾水溶粉末口服药物，是将双氯芬酸钾混合药物辅料，制作成更迎合患者口味的冲剂形式（依从性）。其开发过程，一方面，通过援引已有药品安全性数据，使得新剂型免除了非临床药理、毒理学的重复研究；另一方面，通过开展药物代谢的对比研究，也说明了新剂型与已有产品在药物长期安全性方面的关联性，论证了援引的可靠性。

NO.2~胆酸胶囊Cholbam

上市之前，FDA并未批准类似的化学分子实体，鉴于Cholbam是将人体内部的胆酸恢复到健康水平的人体内源性物质，同时结合文献数据结果，FDA减免了部分药物安全相关非临床、临床研究。在非临床研究方面，仅要求补充如下数据：长期毒性试验、基因毒性试验、单一物种致癌性试验、生殖及成长期毒性试验。在临床疗效性证明方面，初始申报中仅包含一项自发开展的临床研究（论证SED）以及来自于文献（论证PD）的疗效数据，还不足以支持PD病症的治疗证明。申请人在FDA要求下，在文献研究的基础上，拓展了临床研究以补充PD适应证的疗效论证。

小结

以上即为笔者对于改良型新药的举例解读和些许体会。笔者对于国内改良型新药注册申报的观察监测已达数年，总的来说，国内对于改良型新药的注册申报较1类/3类而言，少很多，且暂未有重磅品种产出！这种情况，不仅与改良型新药的注册分类有关，很多时候也与如何掌控开发过程中的“度”以及寻找正确开发的方向有关。也许正是因为上述原因的积累，国家终于组织药审专家对此进行指导。且同时，需要强调的是，改良型新药对于新药开发技术的依赖，非常强，从一定侧面上，也反应了一个国家新药二次开发的真正实力！

参考：

1. http://www.cde.org.cn/官网

2. http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315162

3. 关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

4. 美国505(b)(2)路径对我国改良型新药政策改革的启示

5. 中国改良型新药的特点及未来发展

6. 改良型制剂：不平坦的创新之路

7. 改良型新药非临床研究的一般考虑及需要关注的问题

责任编辑：三七

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