文丨April Chen

当创新药的开发仍以抗肿瘤药为主时，干眼症新药开发的战火也已燃起。近段时间，康哲药业、恒瑞医药、远大医药从海外引进新药，将开启干眼症药物治疗市场布局。

仍被忽视的干眼病

干眼病（Dry Eye Disease, DED），一个涉及多因素的眼科疾病，通常是因为泪膜动态平衡丧失而导致泪膜不稳定，高渗性，眼表炎症甚至损伤。泪膜主要由水、黏蛋白和脂质组成，当泪液减少且眼睛上皮表面变得不亲水时，就会出现干眼症状，如眼部刺激感、视线模糊、刺痛等，重则可能会导致永久性失明。

干眼病主要分为两种类型：

一是泪液缺乏型干眼，即泪液分泌减少而正常蒸发，根据是否出现Sjögren干燥综合征而具体分为干燥型或非干燥型，后者人群居多；

二是蒸发型干眼，即泪液分泌正常而蒸发过多，主要由睑板腺功能异常（MGD）引起，占80%以上的干眼症人群；

图1 泪液缺乏型和蒸发型干眼病

无论泪液缺乏还是干燥型，都会触发眼表面炎症级联反应和损伤，若不治疗，将会进入干眼症的不良循环。全球不同地区干眼症的患病率为5-34%，在欠发达地区较高，中国目前没有具体的数据，预估患病率可能达到17%。由于老龄化加剧、风沙和烟雾环境变化、长时间使用电脑、隐形眼镜使用等因素的影响，患病率可能会逐年增长。国内干眼症患者就诊率较低，并且可用的治疗方案有限，常用的治疗方案为人工泪液和糖皮质激素，对于中重度干眼症，也是用这些方法提高剂量，效果不佳。

从人工泪液到抗炎机制的兴起

“如果一个人的眼睛受干燥影响，则应擦拭洋葱，在啤酒中加洋葱，并在眼睛上涂油。您可以使一只黄色的青蛙脱毛，在凝乳中混合半乳糖，然后涂在他的眼睛上。” —巴比伦眼科医师的处方

人类治疗干眼症的历史已经有3000多年，而今人工泪液依然是轻度干眼症的主要治疗方法。

干眼症在患病初期常为轻度，主要治疗方法是OTC人工泪液，多年以来不同的生厂商，包括Alcon/诺华、博士伦、参天等都在通过优化剂型、成分来推出下一代产品。

1990年代初，人工泪液发展迅速，将聚乙二醇、聚丙醇、甘油、透明质酸等作为活性成分加入人工泪液中，增加了粘度，使得其在眼睛里保留的时间更长，诞生了一些明星产品，例如Alcon的Systane®系列产品，为诺华贡献超过3亿美元的年销售额。透明质酸纳是第三代人工泪液，其高度集中在玻璃体和房水中，相比之前的产品更能增加泪液稳定性，角膜上皮起保护作用，因此减少了很多轻度干眼症状，成为最主要治疗方法。多数人工泪液在泪膜停留时间仍不够长，每天需要滴5-6次，目前市场上也有几款产品将脂质乳剂引入人工泪液组分，包括博士伦的Soothe XP®等。

当干眼症被忽视而恶化为中重度时，需要靶向病因的药物，而研究得最早也最成功的就是抗炎类药物。

Restasis®是第一个批准用于中重度干眼病的药物，以免疫抑制剂环孢素作为主要成分用于泪液缺乏型干眼症，尽管在III期试验中仅显示比对照组有微弱的优势，但并不阻碍其获得巨大的商业成功。

图2 Restasis®和Xiidra®全球销售额

作为治疗领域第一个上市的产品，其面临的挑战首先是需要唤起患者对疾病的认知和关注；Restasis®适应症不在于缓解干眼症状，而在于增加泪液产生的体征，这种有限的适应症在商业化包装下可以转化为一种主要优势：即Restasis®能帮助自身产生更多的泪液，提高自愈能力。

Restasis®在美国眼科市场风光一时无两，直至13年后的2016年，在美国干眼症市场迎来了Xiidra®（Lifitegraft）的竞争，其作为LFA-1拮抗剂以阻止其与ICAM-1的分子的相互作用，ICAM-1是与环孢素类药物不同的炎症作用途径。作为首个可同时批准用于干眼症症状和体征，且起效更快的药物，由Shire研发，后续武田收购Shire后，在2019年将Xiidra®以53亿美元分割给诺华以减少并购债务，由此也可以扩充诺华的眼科业务。

Xiidra®的批准是通过三个III期试验，其中在OPUS-1试验中，角膜染色等体征明显改善，但症状没有改善，随后的OPUS-2和OPUS试验显示了干眼症状评分的显著改善，此后FDA对于干眼症治疗药物能接受设计不同的临床试验来分别证明体征和症状的改善。

Restasis®在成为重磅炸弹药物后，也拉开了环孢素用于干眼病的更多研究。

后Restasis®时代的环孢素改良型新药

制剂对于药物的开发来说也至关重要，后Restasis®时代的改良型新药就是很好的例子。Restasis®最主要的缺陷有两个：一是起效慢，需要使用可能长达6个月才开始起效，某些患者用药频率也会从标准的每日两次，增至三到四次，二是灼热感较高，因此重度干眼症患者在治疗数月后会因不良反应和/或给药不便而停止用药。需要寻求更好的药物递送系统，以增加角结膜中环孢素的浓度。

Cequa®是太阳制药的0.09%纳米束胶水溶液，配方中使用非阳离子表面活性聚合物，与Restasis®有两大不同点，一是增加了环孢素的浓度，是至今美国批准的环孢素浓度最高的干眼症药物，二是相对于Restasis®的乳剂，纳米胶束水溶液能提高在亲水组织的生物利用度，起效速度加快。于2019年6月1日将大中华区开发和商业化权利授权给康哲药业。

Ikervis®是已在欧洲上市的，首个将一日两次用药降为一日一次的无防腐剂配方滴眼液，阳离子乳剂可使环孢素在泪膜有更好的生物利用度和长效性，目前在美国申请上市。

恒瑞引进的Novaliq公司的Cyclasol最大的不同在于运用专有的EyeSol技术，将药物搭载在半氟化烷类新载体上，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，提高角膜的局部生物利用度。

表1 主要抗炎类干眼症药物

其他靶点——增加选择或革命性突破?

环孢素类滴眼液大战时，还有其他新靶点药物进入临床研发后期阶段。

促粘液蛋白分泌：粘液蛋白在稳定泪膜和帮助泪膜粘附在眼表上形成亲水性的屏障时，起着至关重要的作用，可保护和润滑眼睛，在干眼症患者中也观察到角结膜粘液蛋白减少。地夸磷索和瑞巴派特是目前上市的靶向这一机制治疗干眼症的药物，均在亚洲上市，但都由于未达到临床终点而停止在美国开发。其中巴瑞派特最初用于治疗胃粘膜疾病和胃炎，也在2017年通过这一适应症在中国上市。

表2 已上市促粘液蛋白分泌干眼症滴眼液

全氟己基辛烷：恒瑞引进的另一个来自Novaliq的药物NOV03就是100%全氟己基辛烷，这种独特的润滑剂是不含水和防腐剂的亲脂性液体，可以快速在眼表面扩散，形成稳定脂质层，主要用于改善睑板腺功能障碍（MGD）相关的蒸发型干眼症的症状和体征，也可能是用于蒸发型干眼症的第一个上市药物。2019年开始III期临床试验，计划于2021年提交NDA申请。此前已经上市的NovaTears®也是100%全氟己基辛烷成分用于治疗轻度干眼症的OTC产品，目前已在欧洲和澳大利亚上市，并在美国进行II期临床试验。

色素上皮衍生因子（PEDP）：远大医药引进的台湾全福生物科技开发的合成肽分子BRM421，与其它增加泪液量或质量的机制不同，色素上皮衍生因子主要可以促进角膜缘上皮干细胞的生长和扩增，并抑制干眼引起的炎症。在完成的II期试验中虽然没达到角膜修复的主要终点，但是对延长泪膜裂散时间和减少治疗灼热感的次要疗效终点均显示统计学差异。之后可能还会用于肌肉再生、骨关节炎适应症的开发。

催泪蛋白：在干眼症患者中发现催泪蛋白缺失，Lacripep是合成的催泪蛋白片段，通过重建泪液系统来减少炎症，目前主要用于原发性干燥综合征相关干眼症，原发性和次发性干燥综合征相关干眼症在美国仅有8万和4万人，属于罕见病。

胸腺素β-4：通过刺激角膜上皮细胞迁移并减少炎症细胞因子来促进眼表愈合，具有广泛的保护、修复和再生功能，RGN-259是RegeneRx开发的以胸腺素β4为活性成分的无菌、无防腐剂新型治疗肽滴眼液，目前正在进行III期临床试验ARISE-3。在2016年李氏大药厂也获得了RGN-259在大中华区开发和商业化的权益，计划今年在中国开启注册性临床试验。目前也在进行神经营养性角膜病变适应症开发。

siRNA：Tivanisiran是Sylentis公司开发的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的小分子siRNA基因疗法，角膜受三叉神经的传入纤维支配，其中TRPVI1这个蛋白在这一过程中充当疼痛传感器，其受体与应激产生的炎症和纤维增生有关。目前处于III期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法。

上皮钠通道阻断剂：通过抑制眼表钠离子和水的重吸收，来重建泪膜液量，SHP-659是Parion Sciences开发针对这一机制并且临床进展最快的小分子药物，2014年处于早期临床研究阶段时，获得了NIH支持非盈利或小企业开发机构向FDA提交IND所需数据的项目资助，弥合干预性发展差距 (BrIDGs)，目前处于临床II期。

还有更多的专注眼科市场的小型药企新药不断进入概念性验证阶段。

中国干眼症处方新药头部企业竞争即将开始

图3 2018年中国玻璃酸钠滴眼液市场份额

目前国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主，中重度患者偶用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，但其副作用大，不能长时间使用。中国药企无论是自研还是引进开发，都预示着干眼症处方新药头部企业竞争即将开始。

表3 中国干眼症新药开发的主要药企

参考资料：

1、Nelson JD, Craig JP, Akpek E et al. TFOS DEWS II: Introduction. Ocul Surf 2017;15(3):269–275. doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.005

2、O’Neil, Erin C., et al. “Advances in Dry Eye Disease Treatment.” Current Opinion in Ophthalmology, vol. 30, no. 3, 2019, pp. 166–178.

3、Roesky C, “Breaking the Vicious Circle of Dry Eye Disease”. ONdrugDelivery Magazine, Issue 94 (Jan 2019), pp 14-18.

4、各大公司官网

5、Pharmadigger数据库

责任编辑：三七

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