【独家】分散片审评原则改变?一致性评价中的分散片品种何去何从

导读:正大天晴制药和江西青锋的恩替卡韦分散片于5月15日获得批准,这是我国第一个通过仿制药一致性评价的改剂型品种。特别是为分散片这种原本希望渺茫的改剂型品种带来了光明,让本不抱有太多希望的分散片厂家信心回归,试图立项开始一致性评价。

正大天晴制药和江西青锋的恩替卡韦分散片于5月15日获得批准,这是我国第一个通过仿制药一致性评价的改剂型品种。特别是为分散片这种原本希望渺茫的改剂型品种带来了光明,让本不抱有太多希望的分散片厂家信心回归,试图立项开始一致性评价。目前CDE受理的分散片仅有恩替卡韦分散片一个品种(4个厂家),但根据药智参比制剂备案数据库统计,有35个药品(共计137个药品批文)已经完成参比制剂备案准备开展一致性评价,本文试图梳理我国分散片品种在仿制药一致性评价工作中的去从问题。


名不正,言不顺,我们先从分散片的命名和定义开讲。国内外关于分散片的命名,不是简单的一一对应关系,我们管中窥豹,从以下品种看一下命名的混乱。中、美、欧对分散片的叫法各有不同,在我国上市的、中英文同样为“Dispersible Tablets”的利培酮,有的叫分散片,有的叫口崩片;而中国现在使用的分散片“Dispersible”,是其在FDA的曾用名,现在他被称为“TABLET, FOR SUSPENSION”。


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FDA对分散片的定义为:A tablet that forms a suspension when placed in a liquid;中国药典对分散片的定义为:在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂;而Orodispersible tablet在欧洲则近似于分散片和口崩片。下图是和分散片相近剂型的一个对比表:


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国产药品中目前已上市的分散片有733个批文(237个品种),其中化学药品604个(182个品种),中药129个(55个品种)。哪些品种可以开展一致性评价,市场因素当然重要,但本文只从立题的合理性来讨论:


首先对于非改剂品种(即原研就是分散片),能找到参比的,这个立题依据基本就不存在问题,但是能找到吗?笔者在药智美国FDA药品数据库还真检索到了以下品种,注意看下列品种都是"NDA",按新药审批的。


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对于我国改剂型品种一致性评价的立项,最重要的依据就是《一致性评价工作中改剂型药品评价一般考虑》技术指南,其中强调改剂型的立题依据为:“从药物的理化性质、生物学性质、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣比较等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。”没有按照"改良性新药"要求“具有明显的临床优势”,算是对已上市品种网开一面了。


对于绝大多数患者,分散片和普通片没有什么差异,但对于一些患者,比如儿童、老人、奄奄一息之人等不方便完成吞咽动作的患者(这类患者虽然很少,但也还说得过去),确有那么一点点的临床优势。


当然,这一招也并非一招鲜,吃遍天,不能简单以增加临床用药的顺应性作为立题依据,而是需要结合适应症特点、已有剂型在临床应用时存在的问题、临床需求等进行调研和阐释。不信,你开发一个西地那非分散片(伟哥)试试,然后说是方便儿童、老人、奄奄一息之人使用?啪啪啪!(这是在打脸)


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分散片立项是否合理的第二点,也是最关键的一点,就是看活性成份的溶解性,要求是难溶性药物(极微溶解、几乎不溶或不溶),而微溶不属于难溶性药物。为何溶解性药物就不能做成分散片呢?顾名思义,既然能够溶解,那在水中就是溶液了,有固体微粒才谈得上"分散",溶解了哪来的“分散”片?当然,这也无法阻止中国人发挥特有的智慧,在为了改剂而改剂的年代,有的企业把一些能溶解的药物也做成了分散片。如何分散呢?比如匹多莫德分散片、羟苯磺酸钙分散片,原料易溶于水,不能“分散”,我就加一些难溶解的辅料,这样不就混悬了、"分散"了吗?这可谓医药研发行业版的掩耳盗铃。


不料,笔者为了撰写本文特地查了下恩替卡韦的性质,令人大跌眼镜。恩替卡韦溶解度为2.4mg/ml,居然属于微溶的范围(微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100~不到1000ml中溶解),并非难溶性品种。于是笔者只有啪啪打脸,纠正一下,上一段的观点是错的,是错的,是错的(重要的事情说三遍)。虽然2008年发布的《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》明确指出“分散片中的药物一般应是难溶性的”;虽然笔者曾经申报的分散片就以“原料药在水中的溶解性为微溶,本品的剂型选择与分散片的定义不相符”被枪毙了;虽然有不少品种因此横死刀下,但恩替卡韦分散片的批准,意味着做分散片的审评标准有所改变,至少是一致性评价中相对过去标准放了水:微溶性药物也能做成分散片,而不再强求是难溶性药物了。


盐酸氨溴索分散片、苯磺酸氨氯地平分散片、头孢羟氨苄分散片、奥硝唑分散片等微溶、略溶于水的药物于死亡倒计时来临之际又有了生的希望!不过这个研发/审评规则尺度,还真难把握,本来写文章之初是要让这些微溶性产品趁早放弃的,笔者在撰写后半截时居然拥有了完全相反的观点,唉!


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