瑞德西韦Ⅲ期临床试验宣告失败,药物有罪推定再显威力

导读:瑞德西韦中国临床试验结果呈阴性,对重症患者效果不良!

根据今天英国《金融时报》和STAT的报道,在中国进行的瑞德西韦Ⅲ期临床试验结果已经出来,最终的结果将通过医学论文正式发布,目前尚未通过同行评议,但被世界卫生组织(WHO)不小心提前挂在了网上,发布的摘要显示,共有237名患者(159人用药、78人对照)参与了这项试验,其中18位用药组、4位对照组患者因副作用停止治疗。


从数字上看,用药组死亡率略高(13.9%对12.8%)、不良反应率略高(65%对64%),但用药组与安慰剂对照组没有显著性差异,也就是说吉利德的瑞德西韦没能减少血液中的病毒,也没能改善患者的病情或避免患者死亡,在数据披露后,吉利德的股价跌幅一度达到8.5%,创今年3月16日以来最大盘中跌幅。


这是在中国举行的针对新冠病毒肺炎重症患者的Ⅲ期试验,原计划招募453例患者,由于受试者招募困难,本研究于4月11日宣布提前终止。


虽然吉利德公司针对报道称:这项研究由于受试者数量没有达到目标,数量不足,无法得出有意义的最终统计结论。但无疑成功的希望越来越渺茫了。


瑞德西韦(Remdesiver),又被称为“人民的希望”,今天,希望破灭了,虽然很失落,但对一个专业人员来说,瑞德西韦的失败、无效又在情理之中。科学上,直觉往往不可靠,你以为相当靠谱的药物,却经不起严格考验。不仅瑞德西韦,曾经写入新冠治疗指南的“有效药物”——阿比多尔、克力芝(洛匹那韦/利托那韦),后来的临床试验结果都没能显示出疗效。


甚至,美国最新的一项研究表明,备受推崇的羟氯喹没有疗效,反而会增加死亡风险。NIH(美国国立卫生研究院)最新版《新冠病毒疾病治疗指南》中不建议在临床试验之外使用羟氯喹/氯喹,瑞德西韦等药物。


笔者早在2月2日该药临床试验尚未开始时就写了“Remdesiver不是新冠病毒有效药物”一文,引起部分读者争议,笔者不是神算子,并不能预测到临床试验结果,而是仅仅通过专业常识——药物的“有罪推定”原则,得出的结论。


什么叫药物的有罪推定原则呢?


我们都知道现代法律实行的是无罪推定,如果没有充分的证据证明嫌疑犯有罪,那就得无罪释放,宁愿错放,也不可误伤好人,哪怕实际可能有罪。


而对于现代药物则恰恰相反,实行的是“有罪推定”,即在未得到充分验证之前,先假定一个药物是有害的、无效的,需要其自证清白。如果没有证明有效,就认为不是有效药物,宁愿错杀,也不可放过,哪怕实际可能有效。


为何要实行有罪推定,宁可“错杀无辜”,也要将人类疾病克星先入为主的当成“坏人”呢?


我们先来看看历史。在世界几千年文明史上,药物的“有罪推定”原则也不过只有短短几十年。


话说1962年前的美国,也与其他国家一样,药品监管非常宽松,药物有效没效,药商自己说了,草草做点研究,就可宣称有效,针对各种疑难杂症的神药层出不穷。


那FDA在干什么呢,当时FDA的职责只是保证药物的安全,正是由于FDA凯尔西博士的坚守,让有安全性问题的药物“反应停”未能进入美国市场,避免了美国像欧洲一样产生成千上万的海豹肢畸形婴儿。


由于在“反应停”事件中的卓越表现,FDA树立起了自己的权威,美国国会于1962年趁势通过了《科夫沃-哈里斯修正案》,也称为“1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》的KH修正案”。法案最核心的条款就是:所有药物的上市申请都必须包含药物安全性、有效性的“实质性证据”。


那如何才算实质性的证据呢?不是“临床实践”的证据,而是“临床试验”的证据,通常需要随机、双盲、对照、大样本临床试验,可参见拙作“药物有效性谁说了算?瑞德西韦临床试验超牛科普!”。


1962年作为分水岭,药物的现代监管制度开始形成,药物的“有罪推定”原则开始广泛应用,美国不但对于新申报药物如此要求,对于1962年前已上市药物也来个“药物再评价”,对有效性没有实锤证据的药物撤销上市资格,总共重新评价3443个药物,其中2252个有效,1015个无效,167效果未定,无效率达30%。同时,将一些“包治百病”的药物局限用于某一适应症。


而我国尚未经历类似的“药物再评价”,药品市场上没有经过严格的临床试验,甚至压根没进行过临床试验的药物也不在少数。目前国内开展的一致性评价只针对化学仿制药,其他大量药物还有待开展再评价。笔者也是一个执业药师,看病时,常常在医生开了处方后,剔除自我判断为无效的药物,再去药店购药。


这不是我吹毛求疵,不信听听两位局长怎么说:


2016年2月,在国务院新闻发布会上,时任国家药监局局长的毕井泉反问道:“我们过去对安全强调的多,对有效性强调的少,如果是无效,那药品还有存在的必要吗?”


安全无效的药品不但被批准上市,还皇而堂之地进入了医保目录。今年3月,现任国家医保局局长胡静林在《求是》杂志发表文章,直截了当地指出:“长期以来,医保药品目录内安全无效的‘神药’盛行,‘只进不出’,影响群众获得优质药品服务”。


两位局长的正式发声,却未必能够将安全无效的药物清退出市场,无效药物退市是共识,但什么样的药算是无效药物呢?意见却未必一致。我们须把“药物有罪推定”这个专业常识,转化成大众的共识。


要形成共识,首先要加强认识,需要知道为什么要对药物进行“有罪推定”,背后的逻辑又是什么。我试着查了一下资料,没有找到相关论述,笔者不才,尝试通过“四性”来系统梳理选择“有罪推定”的理由:


一从有效性看:没有验证之前,侯选药物有效是极小概率事件,而选择大概率事件才是明智之举。


以屠呦呦他们研究抗疟药为例,研究了超过2000种的中药,发现其中的640种可能有用,但最终只发现并验证了一种药物——青蒿素。


即使一个药物经过系统的临床前研究,体外试验,动物试验证明安全有效,但也只有约十分之一的机会通过临床试验,成功上市。面以如此小的成功机率,瑞德西韦的失败也就在情理之中了。


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在一个药物有效性没有得到验证前,您是愿意冲着1%的小概率可能性来用药,还是凭着99%的大概率无效而拒绝用药呢?


二从安全性看:没有验证之前用药,弊远大于利,是药三分毒,通常药物毒性与有效性相伴而行,而绝对安全相伴的却常常是无效。“毒副作用尚不明确”并非代表没有副作用;纯天然也并不等于无毒无害(鹤顶红也是纯天然的)。所以我们一是先假定有害,让其自证清白,二是没有验证其有效性前,不去冒“有害”的风险,否则就可能赔了夫人又折兵。


三从经济性看:如果采用无罪推定,把可能有效的药物都当成有效药物,那作为一个新药研究者,既然能“宣称有效”,何必去“验证有效”;作为一名监管者,“宣称有效”容易,“验证无效”太难,监管者既无能力,也无职责去验证药物有效性;而作为使用者,“验证有效”的药物被“宣称有效”的药物所遮掩,无从选择,整个社会的医疗成本大增、民众健康大损。


四从专业性看:医药专业性太强,信息不对称,难以理解,容易上当。


其实大多数产品都存在有效性、安全性和经济性问题,但对于普通用品,消费者自身就能对这三性进行基本判断,更重要的是在选择失误后,会导致直接的不良结果,有了这个反馈、淘汰机制,即便是宽松的监管问题也不大,犯不着都采用“有罪推定”原则,以小人之心度君子之腹。


但对于药物,作为使用者,看似拥有对有效药物的选择权,但由于疾病和药物的复杂性,单个医生和患者都很难对药物的有效性作出正确判断(但常常高估自己),再加上医生和患者的利益差异,一个安全无效的药物,每年销售数亿元,也不足为奇。长此以往,劣币驱逐良币,“验证有效”的药物被“宣称有效”的药物所淹没,“神药”横行。


因此无论从安全性、有效性、还是从经济性、专业性来看,对于现代药物采用“有罪推定”比采用“无罪推定”更为合理、安全、经济。


瑞德西韦是全球第一个进行随机、双盲、对照大样本临床试验的抗新冠病毒药物,正如“真正的勇士敢于直面惨淡的人生,敢于正视淋漓的鲜血”,真正的药物不会凭借些许研究结果就径直宣布“有效!有效!就是有效!”,而是敢于直面严苛的试验,敢于正视失败的结局。


瑞德西韦,本次临床试验虽然失败了,我们依然向你致敬!向吉利德公司、向研究者、向参与试验的患者致敬!


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责任编辑:听白


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