导读：奥贝胆酸（ObeticholicAcid，商品名Ocaliva）是由美国Intercept制药公司研发的新一代原发性胆汁性肝硬化（PBC）治疗药物，Intercept公司最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是一个全球化上市药物，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC），是近20年来首个获批治疗PBC的药物。由于PBC是一种罕见病，奥贝胆酸在2010年得到了欧洲药品管理局的孤儿药委员会（COMP）的孤儿药资格认定。作为激励措施，孤儿药可以获得十年的市场独家经营权。

1.奥贝胆酸基本信息

其他信息：

I 研发历程：

Obeticholicacid是由Perugia大学最先研究，发现其化合物结构，后来授权给Intercept公司。而Intercept公司将中国和日本的开发权授权给日本住友株式会社(SumitomoDainipponPharma)。

II 原研公司简介：

英特赛普特医药品公司（InterceptPharmaceuticals）于2002年9月4日在特拉华州注册，是一家发展阶段的制药公司，主要集中于利用其专有的胆汁酸化学来针对慢性肝脏疾病的新型治疗法的研发与销售。公司的产品具有治疗孤行的，普遍流行的肝脏疾病的治疗潜力，目前对这种疾病的治疗方法还有局限。

III 剂型和剂量

口服片剂，初始推荐剂量为每次5mg，最大剂量为每日10mg，每日一次。

IV原研处方信息:

活性成分为obeticholicacid；非活性成分微晶纤维素、羧甲基淀粉钠（马铃薯）、硬脂酸镁、聚乙烯醇、钛白粉、聚乙二醇3350、滑石粉、氧化铁黄。

2.奥贝胆酸上市及在研情况

Intercept公司最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）。

中国目前无原研和仿制药注册信息，但值得关注的是江苏恒瑞和正大天晴仿制处于临床状态中，并进行参比制剂备案。

3.奥贝胆酸适应症优势分析

奥贝胆酸目前主要上市及在研适应症有3个，具体情况如下：

I 原发性胆汁性肝硬化（PBC）

已上市。又称原发性胆汁性胆管炎，是一种慢性进展性自身免疫性肝病，由于长期肝内胆汁滞留，从而损害肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕。PBC用药周期长，甚至需要终生用药。该病90%发生于女性，多见于50岁左右的妇女。随着肝硬化的发展，肝脏瘢痕组织的数量增加，肝功能衰竭，需要进行肝脏移植，这是女性进行肝脏移植的第二大因素。发病率3.3-5.8/百万人，患病率是19-402/百万人，属于一种罕见病，但患病率逐年增加，曾被FDA授予快速通道和孤儿药资质。

其竞争对手熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一批准治疗PBC的药物，UDCA可有效治疗50%以上PBC患者，然而超过40%患者对其应答不佳，5%～10%的患者无法耐受UDCA。奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对UDCA治疗应答不佳或不耐受的PBC患者的生化指标，延缓疾病进展，提高生存率。作为PBC的二线治疗药物，有望取代UDCA的治疗地位。

II 非酒精性脂肪肝（NASH）

临床III期。是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。需要长期用药。发达国家成人患病率为20%-30%，其中肥胖人群患病率是80%。我国发达地区成人患病率是15%。目前正在进行III临床，时间预计2015年9月至2021年10月。目前更新为2017年08月14日，无进展报告。

2015年1月9日美国获得突破性治疗资格，提交临床申请并进行III期试验。目前的临床II期结果显示，奥贝胆酸能够改善NASH患者的肝脏组织学特征，同时也有利于降低肝酶。虽然有一些副作用，但NAFLD活性度评分的所有项目（脂肪变性，肝细胞气球扬鞭，肝小叶炎症）和肝纤维化均得到改善，需要进一步研究其长期获益及安全性。

III 原发性硬化性胆管炎

被FDA授予孤儿药，2014年12月开始临床II期研究。

4.奥贝胆酸市场表现及预测

1）IMS数据：由于该奥贝胆酸最早于2016年5月在美国上市，12月在欧盟上市，2016年全球制剂销售只体现美国市场销售情况，2016年销售额达1236万美元，2016年原料药用量为0.38KG。2016年第2季度至2017年第1季度，销售额变化情况如下表，笔者认为，2017年奥贝胆酸美国市场单个季度销售额应突破3000万美元。

包装规格：5mg*30片规格销售额最高，2016年销售额占比超过95%市场份额，其余为10mg*30片规格。

销售渠道：奥贝胆酸99%销售额来源于零售渠道，值得关注。

2）汤姆森Cortellis券商预测年销售额：2017年（1.06亿美元），2018年（2.41亿美元），2019年（5.15亿美元），2020年（8.87亿美元），2021年（15.17亿美元），2022年（19.55亿美元）。

3）EvaluatePharma预测2020年全球销量29.92亿美元；

5.奥贝胆酸专利简析

化合物专利：美国（US7138390B2，2022年11月16日到期），奥贝胆酸化合物专利未进入中国。美国NCE到期时间2021年05月27日，ODE到期时间2023年05月27日；

晶型专利：US9238673B2通过PCT进入中国CN104781272A，目前仍未授权，有效期到2033年，保护了其制备，晶型及用途方面的权利。

国内申请晶型专利的南京济群，天津汉康，苏州晶云，南京长奥，厦门蔚扬，成都新功，成都百裕，四川瑞西康，广东丽珠和江苏恒瑞均无授权专利。

制剂专利：有效期为2024-2032年。

原研公司对Obeticholic acid在国际上的外围专利布局

Obeticholic acid在中国的外围专利布局

Obeticholic acid晶型专利布局

6.奥贝胆酸合成工艺分析

路线1：原研企业Intercept在美国申请专利US9238673B2（已授权，专利到期日期为2033年6月17日）的PCT进入中国申请专利CN104781272A，权利要求保护制备，晶型和用途方面。由此专利分析可得，原研奥贝胆酸晶型为无定型。此专利若授权，则到期日期为2033年06月17日。专利路线如：

路线2：（WO2006122977A）该法总收率较高(24.6％，以2计)，但制备4、5时，采用超低温(-90～-60℃)反应，且反应不彻底；制备5时，使用三氟化硼乙醚作催化剂，反应收率较低(70.0％)。

说明：原研厂家这篇专利CN101203526B（到期日2026年5月19日）保护了以下2个重要中间体（即包括上述路线中间体7）和奥贝胆酸异构体，给其他企业规避专利带来很大困难。

路线3：（参考文献：1.Steroids2012,77,1335-1338.2.J.Med.Chem.2002,45,3569-3572.）该法路线较短，但总收率低；且需使用可能致癌的HMPA，不利于工业化生产。

路线4：文献J.Med.Chem. 2012, 55,84-93.合成路线如下图，该方法第三步形成硅烯醇醚时，使用高度易燃物正丁基锂，危险系数大，不利于放大生产。且有专利（CN105481925）和论文（他喹莫德和奥贝胆酸的合成研究_莫利英。2015）说明OBET-16→奥贝胆酸不能实现。

7.奥贝胆酸小结

奥贝胆酸的上市为PBC患者提供了多一种治疗选择，其作为FXR（法尼醇X）受体激动剂，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸合成和降低静脉高压作用。奥贝胆酸最常见的不良反应为瘙痒，可根据情况采取适当的干预措施进行缓解。总体上，OCA耐受性较好。

更值得期待的是奥贝胆酸的另一适应症—非酒精性脂肪肝。NASH预期是一个400亿美元的大市场，吸引了众多生物医药公司。在研的NASH治疗药物中，最大的竞争对手是Elafibranor疗效不佳，这给Intercept带来了非常好的机会。