我国是世界公认的“乙肝大国”，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人数约有1.3亿，给社会造成损失高达1000亿元人民币，乙肝治疗药物市场因此而极为广阔。然而，由于我国药物研发水平还无法与全球大型跨国公司媲美，国内的1.1类药物开发也大都是“me too”~“me better”，即跟着国外药物研发状态前进，而无法左右其方向，故即使我国急需可治愈的乙肝病毒治疗药物，但仍然很难集中力量来解决这一问题。还好，在众多抗病毒类药物中，“恩替卡韦”凭借其对乙肝病毒的相对高效+低毒，部分控制住了国内乙肝患者病情的发展，在刚刚过去的2016年，其销售额更是迈出重要一步，成功跨入我国国内药品销售前5名。

1.恩替卡韦简介

恩替卡韦（ETV），商品名为BARACLUDE（博路定），20世纪90年代由美国BMS公司研制，其最初开发的目的是用来治疗单纯疱疹病毒感染，后发现其具有很强的抗HBV效果且毒性相对很低，故开发作为慢性乙型肝炎的治疗药物，并于2005年3月29日经美国FDA批准而成功上市，而在我国，中美上海施贵宝制药有限公司同年以“博路定”商品名上市了恩替卡韦片。恩替卡韦，作为目前世界卫生组织以及各国指南推荐的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一线药物之一，口服吸收入肝细胞后，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5'-三磷酸盐，该产物既是HBV-DNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒复制的起始、逆转和DNA正链合成等3个阶段以剂量依赖的方式与GTP竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制，因此其抗病毒作用比其他核苷类似物强。

2.国内恩替卡韦申报情况

国内对于恩替卡韦品种的申报，剂型主要为恩替卡韦片、恩替卡韦口服溶液、恩替卡韦胶囊、恩替卡韦分散片、恩替卡韦颗粒以及恩替卡韦口腔崩解片。自2000年开始，国家开始承办恩替卡韦相关产品的注册审评工作，其中，申请数量最多的年份当属2013年，共43件。截至发稿，据药智网数据显示，该品种已有数十家企业递交了注册申请，办理状态方面“制证完毕-已发批件”的共259件，“在审评审批中”37件，且许多企业拿到了临床、生产批件，当然也有一些企业的申请结果为“不批准”（相对其他品种，“不批准”数量较多）。

图1：承办日期、数量及办理状态

3.恩替卡韦国内销售情况

据国内样本医院用药数据显示，2007年国内恩替卡韦的销售额突破1亿元人民币，接下来几年中销售增长缓慢，直到2014年其销售额终突破10亿人民币（＞12亿），而在刚刚过去的2016年，销售额更是超过17亿人民币，进入了国内销售前五名，故从2006~2016年国内样本医院销售趋势整体来看，恩替卡韦10年间市场增长46.5倍，在国内核苷类抗病毒药物市场表现突出，已成为抗乙肝病毒药物市场上的领军重磅产品；在地域方面，珠三角地区的使用情况排在首位，超过了3亿人民币，之后的3个城市依次是广州、上海、北京，销售额处于1.6~2.6亿人民币之间；销售企业方面，2009年之前，该产品一直控制在中美上海施贵宝制药有限公司，后随着仿制品的获批，目前已有多家企业生产恩替卡韦，从而共同瓜分市场，而销售额前3家企业分别为中美上海施贵宝制药有限公司（8.3亿人民币）、正大天晴药业集团股份有限公司（6.4亿）、以及苏州东瑞制药有限公司（0.8亿），不难看出国内最具竞争力的企业当属“天晴”。

图2：国内恩替卡韦历年销售情况

图3：国内恩替卡韦销售区域分布情况

4.“国外~BMS”VS“国内~天晴”

2005年，BMS公司的恩替卡韦在美国被FDA批准上市后，最初表现平平，全球历年销售虽持续增长，但并未引起太多波澜，直到2011年，其销售额才突破10亿美元（11.96亿美元），而销售额最高的年份为2013年，达到了15.27亿美元，这之后销售额开始下滑，在刚刚过去的2016年，全球销售额为11.92亿美元，据预测，在未来5年之后，其销售额将下滑至6亿美元以下。而在我国，BMS公司开发的恩替卡韦，整体上处于稳步上升的状态，2015年其销售额已超过8亿人民币，虽2016年的销售业绩略有下滑，但也有8.3亿人民币的好成绩，仍然领跑恩替卡韦国内市场。

图4：BMS公司恩替卡韦全球历年销售情况

图5：BMS公司恩替卡韦在我国的历年销售情况

2010年，“正大天晴”在国内正式推出恩替卡韦的仿制产品~恩替卡韦分散片（商品名：润众），并以其良好的疗效和适当的价格赢得临床医生和患者的欢迎，迅速占领部分市场，打破跨国企业垄断。产品上市后，销售额增长迅速，2012年便突破1亿人民币，2016年更是获得了近6.5亿人民币的好成绩，成为了原研公司BMS在我国国内该品种最大的竞争对手。且在这过程中，与原研公司BMS展开了激烈的专利诉讼，并获得了最终的胜利。

图6：“天晴”恩替卡韦历年销售情况

5.小感：

对于我国肝病患者来说，乙肝的威胁是巨大的，某种程度上，是甚于丙肝的。而同为肝病范畴，近年来所推出的丙肝治疗特效药的成功，对于我国药物研发工作，是存在打击的。没办法，谁让外国人更看重丙肝的治愈呢！恩替卡韦，虽然在我国取得了一定的销售成功，但毕竟无法治愈慢性乙型肝炎，患者仍存在很大的痛苦和生命威胁，故而，不论从任何方面考虑，对于我国药物研发者而言，乙肝治愈药物的探寻，在未来一段时间内，仍将是重中之重的方向之一，任重而道远。不过，正是这样的责任与担当，药物研发工作才显得更有意义和神圣，加油吧，小伙伴们，坚定自己的信念，实验室中撸起袖子~干吧！

（参考：药智数据、PDB数据、汤森路透数据）

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