DPP-4抑制剂市场及研发近况

导读:作为严重威胁人类生命健康的代谢性疾病之一,糖尿病近年来的发病率及死亡率呈现出增长态势,已逐渐成为了严重损伤人类健康的恶魔。据国际糖尿病联盟报告显示,2014年全球糖尿病患者约有3.87亿人,全年糖尿病死亡人数约有490万人,患者及死亡人数较2013年均有所增加

作为严重威胁人类生命健康的代谢性疾病之一,糖尿病近年来的发病率及死亡率呈现出增长态势,已逐渐成为了严重损伤人类健康的恶魔。据国际糖尿病联盟报告显示,2014年全球糖尿病患者约有3.87亿人,全年糖尿病死亡人数约有490万人,患者及死亡人数较2013年均有所增加。在科研人员寻找、开发降糖药物的过程中,DPP-4抑制剂凭借其对体质量无影响、低血糖发生率低、可口服等显著特点,在国内外临床指南中逐步得到充分认可,治疗地位不断提升,逐渐成为降糖药物市场的主力之一,并占据了较大的市场份额。下面,小编将对DPP-4抑制剂的作用机制、药理作用、上市药物及其市场销售情况、在研药物状态等方面进行简要介绍,如能对君有些许帮助,便是在下极大的荣幸!


1.DPP-4抑制剂作用机制以及药理作用


首先,看一下DPP-4抑制剂的作用机制。DPP-4属于DPP(二肽基肽酶)家族,由766个氨基酸组成,是一个相对分子质量为110KDa的跨膜糖蛋白。基本结构主要包括:细胞内N-末端区域,跨膜区域以及胞外区域。胞外区域根据结构及功能特点又分为α/β水解酶区域和八片层β螺旋区域。α/β水解酶区域表现为α/β水解酶折叠,含有催化三联体Ser630-Asp708-His740,是DPP-4水解GLP-1的场所。


近年,随着DPP-4晶体结构的解析以及对上市药物与DPP-4复合物晶体结构的不断深入研究,人们发现DPP-4抑制剂能够结合在由DPP-4胞外区一些关键氨基酸残基(E205、E206、R125、Y547、S630、Y662、Y666、D708、N710以及H740)组成的口袋之中,进而诱发DPP-4水解酶区域构象发生改变,阻止其水解底物GLP-1,从而起到控制血糖的作用。


DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性,增加活性肠促胰岛激素水平,以葡萄糖依赖的方式发挥双重降糖作用:一方面刺激β细胞,增加胰岛素分泌;另一方面抑制α细胞,降低胰高血糖素水平。故DPP-4抑制剂通过刺激胰岛素释放、延迟胃排空、增加饱腹感、减少胰高血糖素释放、保护β细胞、调节免疫机制、促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡等机制治疗糖尿病。


DPP-4抑制剂作为一种治疗糖尿病的较新型药物,目前主要用于2型糖尿病的治疗。由于其能够降低胰岛素用量及餐后2h血糖、改善血糖控制水平,同时又能预防及治疗糖尿病并发症(如糖尿病视网膜病变),且低血糖症、胃肠道反应等副作用较少,因此,许多专家怀疑其是否也适用于1型糖尿病的治疗。但目前关于DPP-4抑制剂治疗1型糖尿病及其并发症的研究大多样本量较小,尚缺乏大规模循证医学证据,且其发挥作用的具体机制尚不甚明确。因此,DPP-4抑制剂是否可以用于1型糖尿病的治疗,还有很多工作要做!


2.已上市的DPP-4抑制剂及其市场情况


2006年,默沙东公司研制的西格列汀(sitagliptin),作为第一个DPP-4抑制剂的成功上市,开启了新一代口服降糖药物的征程,如今,西格列汀及其复方制剂已在全世界近百个国家获批。目前,人们已发现了多种具有显著降糖活性的DPP-4抑制剂,其中,已上市的有sitagliptin、vildagliptin、saxagliptin、alogliptin、linagliptin、gemigliptin、anagliptin、teneligliptin、trelagliptin、evogliptin、Omarigliptin。在整个降糖市场中,DPP-4抑制剂占据降糖药物较大的市场份额,而相对较为出众的为saxagliptin、linagliptin、sitagliptin、vildagliptin和alogliptin,其国内重点城市医院用药及全球销售情况见下表。


药品通用名

英文通用名

2014销售金额

(单位:万元)

2015销售金额

(单位:万元)

企业名称

沙格列汀

saxagliptin

2719

3840

百时美施贵宝

利格列汀

linagliptin

154

593

勃林格殷格翰

西格列汀

sitagliptin

4294

5098

默沙东

维格列汀

vildagliptin

1846

2399

诺华

阿格列汀

alogliptin

22

154

武田

国内重点城市医院用药(数据来自PDB


药品通用名

英文通用名

2014销售额

(单位:亿美元)

2015销售额

(单位:亿美元)

销售额同比

变化(%

利格列汀

linagliptin

12.47

18.06

44.83%

沙格列汀

saxagliptin

12.31

12.78

3.77%

维格列汀

vildagliptin

14.11

12.59

-10.8%

西格列汀

sitagliptin

81.95

89.43

9.13%

阿格列汀

alogliptin

3.99

4.15

3.93%


全球销售(数据来自PDB


注:西格列汀销售数据,PDB与汤森路透差距较大,如2015年,PDB全球销售数据为89.43亿美元,而汤森路透数据为41.23亿美元。


3.目前在研的DPP-4抑制剂


虽然,近年来已有十余种DPP-4抑制剂被开发上市,其上市速度相对较快,但各大制药公司并没有因为品种的扎堆而减少对DPP-4抑制剂的开发热情,如辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等国外大型制药公司以及国内的制药大咖恒瑞等,均有相应药物进入临床研究阶段,不过,大部分针对的适应症仍是非胰岛素依赖型糖尿病。相应候选药物情况,见下表。



英文通用名

商品名

适应证

进程

企业名称

linagliptin + pioglitazone, combinations

BI1356 with Pioglitazone

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc

ertugliflozin + sitagliptin, combinations

MK8835A

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III

Pfizer Inc

canagliflozin + teneligliptin, combinations

MT2412

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

SP2086

SP2086

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III

Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd

gemigliptin + glimerpiride, combinations

ZemiSU

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III

LG Life Sciences Ltd

gemigliptin + rosuvastatin, combinations

Zemistatin

血脂异常
 
非胰岛素依赖型糖尿病

Phase III
  Phase III

LG Life Sciences Ltd

AMG222

AMG222

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase II

Alantos   Pharmaceuticals Holding, Inc.

alvelestat

AZD9668

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase II

AstraZeneca

melogliptin

GRC8200

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase II

Glenmark   Pharmaceuticals Limited

LEZ763

LEZ763

非胰岛素依赖型糖尿病

Phase II

Novartis AG


4.小结:


降糖效果明显,低血糖发生概率低,且对体质量无影响,DPP-4抑制剂凭借这些优点在整个降糖药领域占据了重要地位,国内外临床指南中均推荐DPP-4抑制剂作为2型糖尿病的常规治疗用药,治疗地位不断提升,市场份额不断增大。不过,鉴于DPP-4抑制剂总体疗效相似,上市时间较短,缺乏药物之间头对头的直接比较,临床选择用药信息相对较少,故DPP-4抑制剂的发展道路还很漫长。当然,也许正是这些不足的存在,也增加了该类药物的发展空间,也因此相信,未来一定会有更多高效、不良反应小,结构新颖的DPP-4抑制剂被开发出来,对糖尿病的治疗产生更为深远的影响。


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