作为严重威胁人类生命健康的代谢性疾病之一,糖尿病近年来的发病率及死亡率呈现出增长态势,已逐渐成为了严重损伤人类健康的恶魔。据国际糖尿病联盟报告显示,2014年全球糖尿病患者约有3.87亿人,全年糖尿病死亡人数约有490万人,患者及死亡人数较2013年均有所增加。在科研人员寻找、开发降糖药物的过程中,DPP-4抑制剂凭借其对体质量无影响、低血糖发生率低、可口服等显著特点,在国内外临床指南中逐步得到充分认可,治疗地位不断提升,逐渐成为降糖药物市场的主力之一,并占据了较大的市场份额。下面,小编将对DPP-4抑制剂的作用机制、药理作用、上市药物及其市场销售情况、在研药物状态等方面进行简要介绍,如能对君有些许帮助,便是在下极大的荣幸!
1.DPP-4抑制剂作用机制以及药理作用
首先,看一下DPP-4抑制剂的作用机制。DPP-4属于DPP(二肽基肽酶)家族,由766个氨基酸组成,是一个相对分子质量为110KDa的跨膜糖蛋白。基本结构主要包括:细胞内N-末端区域,跨膜区域以及胞外区域。胞外区域根据结构及功能特点又分为α/β水解酶区域和八片层β螺旋区域。α/β水解酶区域表现为α/β水解酶折叠,含有催化三联体Ser630-Asp708-His740,是DPP-4水解GLP-1的场所。
近年,随着DPP-4晶体结构的解析以及对上市药物与DPP-4复合物晶体结构的不断深入研究,人们发现DPP-4抑制剂能够结合在由DPP-4胞外区一些关键氨基酸残基(E205、E206、R125、Y547、S630、Y662、Y666、D708、N710以及H740)组成的口袋之中,进而诱发DPP-4水解酶区域构象发生改变,阻止其水解底物GLP-1,从而起到控制血糖的作用。
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性,增加活性肠促胰岛激素水平,以葡萄糖依赖的方式发挥双重降糖作用:一方面刺激β细胞,增加胰岛素分泌;另一方面抑制α细胞,降低胰高血糖素水平。故DPP-4抑制剂通过刺激胰岛素释放、延迟胃排空、增加饱腹感、减少胰高血糖素释放、保护β细胞、调节免疫机制、促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡等机制治疗糖尿病。
DPP-4抑制剂作为一种治疗糖尿病的较新型药物,目前主要用于2型糖尿病的治疗。由于其能够降低胰岛素用量及餐后2h血糖、改善血糖控制水平,同时又能预防及治疗糖尿病并发症(如糖尿病视网膜病变),且低血糖症、胃肠道反应等副作用较少,因此,许多专家怀疑其是否也适用于1型糖尿病的治疗。但目前关于DPP-4抑制剂治疗1型糖尿病及其并发症的研究大多样本量较小,尚缺乏大规模循证医学证据,且其发挥作用的具体机制尚不甚明确。因此,DPP-4抑制剂是否可以用于1型糖尿病的治疗,还有很多工作要做!
2.已上市的DPP-4抑制剂及其市场情况
2006年,默沙东公司研制的西格列汀(sitagliptin),作为第一个DPP-4抑制剂的成功上市,开启了新一代口服降糖药物的征程,如今,西格列汀及其复方制剂已在全世界近百个国家获批。目前,人们已发现了多种具有显著降糖活性的DPP-4抑制剂,其中,已上市的有sitagliptin、vildagliptin、saxagliptin、alogliptin、linagliptin、gemigliptin、anagliptin、teneligliptin、trelagliptin、evogliptin、Omarigliptin。在整个降糖市场中,DPP-4抑制剂占据降糖药物较大的市场份额,而相对较为出众的为saxagliptin、linagliptin、sitagliptin、vildagliptin和alogliptin,其国内重点城市医院用药及全球销售情况见下表。
药品通用名 | 英文通用名 | 2014销售金额 (单位:万元) | 2015销售金额 (单位:万元) | 企业名称 |
沙格列汀 | saxagliptin | 2719 | 3840 | 百时美施贵宝 |
利格列汀 | linagliptin | 154 | 593 | 勃林格殷格翰 |
西格列汀 | sitagliptin | 4294 | 5098 | 默沙东 |
维格列汀 | vildagliptin | 1846 | 2399 | 诺华 |
阿格列汀 | alogliptin | 22 | 154 | 武田 |
国内重点城市医院用药(数据来自PDB)
药品通用名 | 英文通用名 | 2014销售额 (单位:亿美元) | 2015销售额 (单位:亿美元) | 销售额同比 变化(%) |
利格列汀 | linagliptin | 12.47 | 18.06 | 44.83% |
沙格列汀 | saxagliptin | 12.31 | 12.78 | 3.77% |
维格列汀 | vildagliptin | 14.11 | 12.59 | -10.8% |
西格列汀 | sitagliptin | 81.95 | 89.43 | 9.13% |
阿格列汀 | alogliptin | 3.99 | 4.15 | 3.93% |
全球销售(数据来自PDB)
注:西格列汀销售数据,PDB与汤森路透差距较大,如2015年,PDB全球销售数据为89.43亿美元,而汤森路透数据为41.23亿美元。
3.目前在研的DPP-4抑制剂
虽然,近年来已有十余种DPP-4抑制剂被开发上市,其上市速度相对较快,但各大制药公司并没有因为品种的扎堆而减少对DPP-4抑制剂的开发热情,如辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等国外大型制药公司以及国内的制药大咖恒瑞等,均有相应药物进入临床研究阶段,不过,大部分针对的适应症仍是非胰岛素依赖型糖尿病。相应候选药物情况,见下表。
英文通用名 | 商品名 | 适应证 | 进程 | 企业名称 |
linagliptin + pioglitazone, combinations | BI1356 with Pioglitazone | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase III | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc |
ertugliflozin + sitagliptin, combinations | MK8835A | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase III | Pfizer Inc |
canagliflozin + teneligliptin, combinations | MT2412 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase III | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation |
SP2086 | SP2086 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase III | Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd |
gemigliptin + glimerpiride, combinations | ZemiSU | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase III | LG Life Sciences Ltd |
gemigliptin + rosuvastatin, combinations | Zemistatin | 血脂异常 | Phase III | LG Life Sciences Ltd |
AMG222 | AMG222 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase II | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. |
alvelestat | AZD9668 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase II | AstraZeneca |
melogliptin | GRC8200 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase II | Glenmark Pharmaceuticals Limited |
LEZ763 | LEZ763 | 非胰岛素依赖型糖尿病 | Phase II | Novartis AG |
4.小结:
降糖效果明显,低血糖发生概率低,且对体质量无影响,DPP-4抑制剂凭借这些优点在整个降糖药领域占据了重要地位,国内外临床指南中均推荐DPP-4抑制剂作为2型糖尿病的常规治疗用药,治疗地位不断提升,市场份额不断增大。不过,鉴于DPP-4抑制剂总体疗效相似,上市时间较短,缺乏药物之间头对头的直接比较,临床选择用药信息相对较少,故DPP-4抑制剂的发展道路还很漫长。当然,也许正是这些不足的存在,也增加了该类药物的发展空间,也因此相信,未来一定会有更多高效、不良反应小,结构新颖的DPP-4抑制剂被开发出来,对糖尿病的治疗产生更为深远的影响。
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