关节炎，作为最常见的慢性疾病之一，不仅使人们痛苦不堪，更为生活带来了诸多不便。据统计，目前全球关节炎患者已超过3亿，而我国关节炎患者约有1亿以上，且患病人数呈递增状态，故抗关节炎药物的开发一直被大型制药公司所青睐。众多制药巨头中，辉瑞在关节炎药物的开发方面，可以称之为佼佼者，西乐葆的成功足以说明这一点。借此世界关节炎日到来之际（10月12日），让我们来挖一挖，巨头辉瑞近年来在关节炎药物领域的研发状况，看看它是如何拓展关节炎药物市场的！

1.辉瑞公司近年状况

谈到辉瑞，作为一家有着百年历史、以研发为主的跨国制药公司，近些年，也许大家对其最大的印象就是“并购！并购！并购！”。从2000年斥资900亿美元并购华纳•兰伯特、2003年斥资600亿美元并购法玛西亚，到2009年斥资680亿美元并购惠氏、再到2015年企图斥资1600亿美元并购艾尔建，辉瑞在并购的道路上从未停歇。而通过并购的方式，不仅扩增了公司的规模，还收获了如立普妥、西乐葆等拳头明星产品，为公司的发展立下了汗马功劳。

除了并购，辉瑞作为全球领先的制药公司，在研发、营收等方面的表现，也是令人刮目的。在研发方面，辉瑞近几年的投入费用年均超过70亿美元，且目前辉瑞全球的研发人员超过1万人；在营收方面，2015年辉瑞全球营收约为489亿美元，同比2014年下降2%；而在畅销药物方面，肺炎球菌疫苗沛儿13以及治疗神经疼痛的普瑞巴林近期表现强劲，而老药立普妥、西乐葆虽已走下神坛，但营收也还不错。

聊到西乐葆，不得不说，自从该药物从法玛西亚转移到辉瑞手中后，每年的高额营收为辉瑞的发展做出了巨大的贡献。同时，作为全球第一个上市的选择性环氧化酶-2抑制剂，也为这一类药物的发展奠定了基础，且疗效及安全性广泛的得到医生及患者的认可（即使罗非昔布退市，也未对西乐葆产生很大影响）。辉瑞在抗炎领域可谓是尝到了甜头，这也许就是辉瑞多年来深耕抗炎领域的原因之一吧！

2.辉瑞公司已上市的、用于治疗关节炎的药物

辉瑞在关节炎领域的药物布局，不单单是西乐葆的孤军奋战，目前，其产品线已初具规模，涉及许多靶点。这些年来，已有多个临床用于治疗关节炎的药物上市，如塞来昔布（西乐葆）、依那西普等。

1.枸橼酸托法替尼

枸橼酸托法替尼，作为Janus激酶（JAK）抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程，用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。该药物于2012年11月获美国FDA批准上市，而后2013年3月获日本PMDA批准上市，由辉瑞在美国和日本上市销售，商品名Xeljanz。据汤森路透数据（下同），2014年枸橼酸托法替尼的销售额为3.08亿美元，2015年为5.23亿美元，预计2019年将达到16.64亿美元。

2.帕瑞昔布钠

帕瑞昔布钠，与塞来昔布和罗非昔布一样，属于抗关节炎的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，是伐地昔布的前体药物，临床上还用于成人术后疼痛的短期治疗。该药物于2002年获欧洲EMA批准上市，由辉瑞负责在欧洲上市销售，商品名Dynastat。2014年帕瑞昔布钠的销售额为1.36亿美元，2015年为1.30亿美元，预测该药物在短期内销售状态将保持平稳。

3.塞来昔布（西乐葆）

塞来昔布，全球第一个上市的选择性环氧化酶-2抑制剂，用于治疗骨关节炎（OA）、风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、急性疼痛（AP）、原发性痛经（PD），以及2岁以上幼年患者的类风湿性关节炎（JRA）。该药物最早于1998年12月获美国FDA批准上市，2003年10月又获欧洲EMA批准上市，2007年1月再获日本PMDA批准上市。该产品由辉瑞负责在美国和欧洲的上市销售，商品名为Celebrex和Onsenal，安斯泰来负责在日本的上市销售，商品名为Celecox。2014年塞来昔布的销售额为30.96亿美元，2015年销售额为12.16亿美元，预计未来几年销售额可能有所下滑。

4.依那西普

依那西普，作为一种肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂，能特异性结合于TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面TNF受体结合。用于治疗RA、JIA、PsA、AS以及PsO。该药物于1998年11月获美国FDA批准，2000年2月获欧洲EMA批准，2005年1月获日本PMDA批准，2010年2月获中国CFDA批准。该产品由安进负责美国市场销售，辉瑞负责欧洲销售，武田与辉瑞在日本共同销售，勃林格殷格翰负责中国市场销售，商品名为Enbrel。2014年依那西普的销售额为89.29亿美元，2015年销售额为90.36亿美元，预计未来几年销售额将保持在90亿美元左右。

5.柳氮磺吡啶与甲氯芬那酸钠

柳氮磺吡啶，是氨苯磺胺、磺胺吡啶与5-氨基水杨酸（美沙拉嗪）组成的化合物，可作为症状改善药，治疗严重或进展期类风湿性关节炎。该药物由辉瑞子公司Pharmacia AdnUpjohn研发，1950年6月即获美国FDA批准上市，商品名为Azulfidine和AzulfidineEn-Tabs。甲氯芬那酸钠，作为一种苯甲酸类衍生物，与甲芬那酸类似，是一种NSAID。以钠盐形式口服用于治疗肌肉骨骼和关节病变（如骨关节炎和类风湿性关节炎）。该药物由辉瑞子公司ParkeDavis研发，于1980年获美国FDA批准上市，商品名Meclomen。

3.辉瑞公司处于临床状态的、用于治疗关节炎的候选药物

辉瑞目前处于三期临床的用于治疗关节炎的药物主要有甲磺酸达布非隆（Darbufelone）以及CE-224535。甲磺酸达布非隆，作为COX-2抑制剂，临床表现了令人满意的胃肠道安全性，但其对类风湿性关节炎和骨关节炎的疗效并不比现有的NSAIDs好（其对COX的IC50值为0.39microM），并且存在一定程度的肝毒性。该候选药物目前由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司负责在我国的临床工作，于2004年获临床批件（化药1.1）。而CE-224535，作用靶点为P2X7受体，为P2X7受体拮抗剂，通过进行随机、双盲、平行试验验证其安全性和有效性，临床用于骨关节炎、类风湿性关节炎，尤其是针对于甲氨蝶呤控制不当的类风湿性关节炎患者。

公司处于临床二期的用于治疗关节炎的候选药物主要有治疗骨关节炎的前列腺素EP4拮抗剂Grapiprant；治疗膝骨关节炎OA、非风湿性关节炎的阿片受体激动剂PF-04856880；治疗风湿性关节炎的趋化因子CCR2拮抗剂INCB-003284；风湿性关节炎的P38信号通路蛋白激酶抑制剂PH-797804；风湿性关节炎的肿瘤坏死因子-α转化酶抑制剂Apratastat；类风湿性关节炎的雌激素受体-β激动剂Prinaberel；骨关节炎、类风湿性关节炎的磷酸酯酶抑制剂Efipladib；关节炎的P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂SC-80036。以及处于临床一期的抗关节炎的P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂SD-06和风湿性关节炎的雌激素受体激动剂/核转录因子NF-kB抑制剂SIM-688。

小结：

西乐葆的成功，让辉瑞尝到了甜头，公司不仅增加了营收，更让广大医生与患者相信，辉瑞在抗炎药物的研发方面，是可靠的！不过，随着专利药的到来，辉瑞也深刻的感受到了被仿制药围攻的那种紧迫感。故而，扩大抗炎药物产品线，在继续分享抗炎药物市场份额的同时，顺利完成药物的新老交替，对于公司在该领域的发展来说，至关重要！期待辉瑞能有更多更好的抗关节炎药物上市，在公司蓬勃发展的同时，也为抗炎药物领域添砖加瓦！

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