自ORIENT-15研究发表以来，其证据硬，质量佳的学术成果已获国内外高度认可。作为食管癌领域最长生存获益的中国PD-1抑制剂——信迪利单抗一线治疗晚期食管癌的中位OS获益突破一年半瓶颈，为患者带来全新希望。同时，仍需关注治疗期间因食管癌特异性症状对患者生活质量的影响以及和生存获益之间的关系，为此在信迪利单抗凭借ORIENT-15研究获批食管癌一线治疗适应症两周年之际，柳叶刀子刊重磅发布ORIENT-15研究的健康相关生活质量（HRQoL）数据，成为唯一单独发表食管鳞癌一线免疫治疗患者生活质量分析全文的研究。借此机会，ONCO前沿特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授和鲁智豪教授解读并点评ORIENT-15研究的HRQoL最新研究数据及其临床意义和价值。

食管癌特异性症状有待改善，晚期患者生活质量提升亟需关注

食管癌患者在治疗期间，常面临多种症状的挑战，这些症状不仅影响患者的生理功能，还对生活质量造成严重影响。鲁智豪教授表示，早期食管癌的症状并不典型，且较为隐匿，可总结为“三感一痛”，即胸口或喉部异物感、进食哽咽感、进食后停滞感，以及胸骨后疼痛。因此，建议食管癌高发的易感人群出现“三感一痛”症状时，需前往专科筛查。中晚期食管癌的症状则表现为进食哽咽感进行性加重，直至无法进食固体食物，甚至饮水困难或完全梗阻。此外，肿瘤还可能发生转移，转移性食管癌可出现肝脏转移，导致肝区疼痛、黄疸等；转移至淋巴结，则导致颈部或锁骨上包块；转移至头颅，可致神经系统症状，如头晕、头痛、恶心、呕吐、晕厥等。因此，晚期食管癌的个体症状差异巨大，和肿瘤转移部位有直接相关性。

这些症状不仅让患者身体痛苦不堪，还带来了巨大的心理压力，导致焦虑、沮丧等情绪问题。针对这些症状，患者、家属和临床需要采取一系列联合应对策略。首先，对于早期或者中期进食哽咽等患者，可通过家庭护理和心理支持提供帮助。日常饮食少食多餐，以流质食物为主，避免刺激性食物对食管造成损伤，有助于减轻吞咽困难、食管疼痛等症状；建立家属与患者的合理沟通，或结合康复科医生干预，增加患者对疾病抵抗的信心，进一步提升抗肿瘤治疗对于患者的疗效。其次，在治疗策略上，早期食管癌患者病灶浸润范围较浅，对于处于黏膜内的肿瘤，可以通过内镜粘膜下剥离术（ESD）等进行治疗。对于中晚期食管癌，新辅助治疗如化疗联合免疫或同步放化疗是常用的策略，旨在缩小肿瘤体积，为后续手术创造条件，配合术后辅助治疗巩固疗效。通过这样的围手术期治疗，可减轻患者痛苦，并提高生存周期。对于不适合手术的患者，根治性的同步放化疗是有效选择，其5年生存率和手术疗效相似。

鲁智豪教授强调，伴有远处转移的晚期食管癌患者临床需求迫切，晚期食管癌患者的5年生存率仅为5%，不但症状亟需改善，而且治疗策略也需进一步提升。药物为主的综合治疗策略是晚期转移性食管癌患者的主要治疗手段，既往化疗为主的综合治疗占主导地位，如今免疫治疗则成为晚期患者的标准治疗方案。其中，以信迪利单抗为代表的免疫治疗，其III期ORIENT-15研究 [1]作为中国食管癌领域目前已公布数据mOS最长的的PD-1单抗，一线信迪利单抗联合化疗方案治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的中位总生存期（mOS）高达18.4个月（PD-L1 CPS≥10），晚期食管癌的生存获益创新高。在综合治疗效果良好的情况下，还可以进行多学科讨论，考虑增加局部放疗或其他介入治疗手段，以进一步控制肿瘤，减轻患者痛苦，提高生活质量，并延长生存期。此外，在HRQoL方面，KEYNOTE-590、CheckMate 648和ESCORT-1st研究显示，PD-(L)1抑制剂联合化疗与单纯化疗相比，ESCC患者的HRQoL得到了维持或改善，但这些试验均未全文发表ESCC患者一线治疗健康相关的生活质量数据。为此，ORIENT-15研究进一步探索了信迪利单抗联合化疗对晚期食管鳞癌患者HRQoL 的影响，为患者的临床获益提供更多信息。

《柳叶刀》子刊重磅发布ORIENT-15研究HRQoL数据，信迪利单抗联合化疗延长生存期、改善生活质量

鲁智豪教授介绍道，ORIENT-15是食管癌领域首个由国内专家发起的国际多中心大型III期研究，2021年ESMO大会首次报道了ORIENT-15研究结果，并且该研究入选了ESMO 2021年全球具有改变临床实践意义的11项突破性创新研究名录，且是唯一一项入选的食管癌方面的研究。随后，全文发表于全球著名医学期刊British Medical Journal [2]上，这也再次肯定了信迪利单抗联合化疗在食管癌一线治疗中为患者带来的显著生存获益。

在信迪利单抗基于ORIENT-15研究获批食管癌一线治疗适应症两周年之际，eClinicalMedicine（The Lancet子刊）重磅发布了ORIENT-15研究最新健康相关生活质量（HRQoL）数据 [3]。2018年12月14日至2022年8月28日，使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量核心问卷-30项（QLQ-C30）、EORTC食管癌生活质量问卷-18项（QLQ-OES18）和EuroQol的欧洲五维五级量表（EQ-5D-5L）的视觉模拟量表（VAS）对所有随机患者的HRQoL进行评估。每个量表的平均分，按治疗组别描述至第 60 周。采用混合模型重复测量法分析了从基线到第24周的最小二乘平均值（LSM）得分变化。对每个量表的首次恶化时间（TTD）和OS进行了估算。截至2022年8月28日，690例入组患者中有689例接受了HRQoL分析评估（信迪利单抗组：340人，安慰剂组：349人）。中位随访时间为 32.2 个月。

本次研究结果显示，在QLQ-C30中，与安慰剂相比，信迪利单抗在社会功能评分（LSM 差异：3.06，95% CI：0.55 至 5.57；P=0.0170）、疼痛（-2.24，95% CI：-4.30 至 -0.17；P=0.0337）、疲劳（-2.24，95% CI：-4.46 至 -0.02；P=0.0479）、便秘（-3. 27，95% CI -5.49至-1.05；P=0.0039）方面均更优。在QLQ-OES18中，信迪利单抗组与安慰剂组相比，疼痛（-1.77，95% CI -3.11至-0.43；P=0.0097）、吞咽唾液困难（-2.09，95% CI：-3.77至-0.42；P=0.0146）和吞咽时呛咳（-3.23，95% CI：-5.60至-0.86；P=0.0076）均有所改善。此外，在 QLQ-C30 和 QLQ-QES18 的多个功能和症状量表中表现较好的患者的 OS 有所改善。

鲁智豪教授表示，本次ORIENT-15研究是首个完整报道食管癌免疫治疗生活质量相关研究数据的临床试验，本研究中观察到的多个 HRQoL 量表的统计学差异和延迟恶化方面的改善，进一步支持信迪利单抗联合化疗可作为晚期 ESCC 的一线标准治疗方案的地位和价值。

NO.1
聚焦药物相关临床研究的双向金标准 ——  “延长生存期”和“改善生活质量”

沈琳教授指出，中国既往临床研究对患者生活质量的关注不足。众所周知，生存期的延长是目前药物相关临床研究证明其实践价值的金标准，但是如果患者在具备高质量生活质量的前提下延长生存期，这将更具价值。这一理念也和国际倡导的改变临床实践相关研究的两个金标准一致，即“生存期的延长”和“生活质量的改善”。ORIENT-15是一项国际多中心大型III期研究，虽然国际入组样本量尚未达到预期目标，但研究结果证实，信迪利单抗无论联合国际的氟尿嘧啶联合顺铂方案，还是国内的紫杉类联合顺铂的化疗方案，均为所有入组患者带来了生存获益，无论是PFS，还是OS，无论是PD-L1高表达、低表达，还是不表达的患者，信迪利单抗联合化疗方案均展现了其卓越的临床价值和显著的获益潜力。但是，除了关注患者的生存期延长外，大家还格外关注患者生活质量状态如何改变？

为此，沈琳教授团队在eClinicalMedicine上发布了关于信迪利单抗联合化疗方案在改善患者HRQoL方面的临床研究结果。结果表明，信迪利单抗联合化疗不仅显著延长了患者的生存期，同样提升了生活质量。为什么这一发现尤为关键？沈琳教授讲述道，因为经过在病房中观察，胃癌和食管癌患者的身体状况往往一目了然。由于进食困难，营养状况普遍较差，食管癌患者常常体型消瘦，治疗后的副作用如放疗或进食梗阻更是加剧了这一现状，导致患者的生活质量大幅下降。然而，信迪利单抗联合化疗方案不仅提升了患者的整体健康状况，更重要的是改善了进食体验，增强了社会活动能力，重燃患者对生活的期望。这种全方位的生活质量提升，也得到了国际的认可。总之，ORIENT-15研究与国际临床研究探索金标准相契合，信迪利单抗联合化疗方案在改善患者生活质量的同时，也显著延长了患者生存期。

NO.2

ORIENT-15 研究意义极为深远 ——“双生双赢”与患者需求完美契合

由于中国人对苦难强大的耐受性，人们往往容易忽视生活质量的重要性。然而，从这项研究中，我们不仅能够深入关注生活质量，而且能够洞察在提升生活质量的同时，患者对治疗的耐受性和生存期也能得到显著延长。沈琳教授团队曾开展一项聚焦食管癌和胃癌患者生活质量改善的多学科联合诊疗（MDT）研究，与心理医生、营养科医生紧密合作，对患者进行个体化评估与干预，研究结果证实了患者生活质量的改善和生存期的延长，实现“双生双赢”的局面。这与ORIENT-15研究HRQoL报告的目标一致且研究结果相契合，而也和患者的实际需求高度一致。因此，沈琳教授认为这次ORIENT-15研究HRQoL数据的发布为未来临床研究和实践指明了方向，即关注患者的生活质量应成为临床研究及实践工作的重要考量指标。这一成果不仅为患者带来了希望，也为未来癌症治疗领域的研究提供了宝贵的经验和方向。

NO.3
食管癌治疗新突破 ——免疫联合化疗重塑患者生活，重拾生命尊严

沈琳教授感慨，每每查房遇到食管癌患者，我们都深感癌症带来的沉重负担，映入眼帘的总是患者的消耗、消瘦与无尽的痛苦。尤其是接受放射治疗后的患者，病灶周围的皮肤呈现黑色、软组织僵硬。而这种痛苦恰恰会转变为患者对健康的渴望，对医生的期盼，对医院的依赖，仿佛病床成了他们唯一的避风港。

然而，随着综合治疗手段的进步，人们共同见证了历史性变革。如今，晚期食管癌患者经过PD-1联合化疗的治疗后，患者的生活质量得到了显著改善，患者不再局限于病床，而是能够像正常人一样生活、工作、参与社交活动，重新找回了生活的乐趣和活力，有时甚至难以区分出现在身边的究竟是患者还是家属。这样的案例，如今已经数不胜数。此外，年龄和身体状况也不再是限制他们追求生命的障碍。即使是高龄患者或身体较弱的患者，通过减量的化疗药物联合PD-1治疗，也能获得生活质量的提升和生存期的延长。这些成功的案例不仅为食管癌患者带来了希望，也让我们作为医疗工作者感到莫大的欣慰。我们坚信，随着医学的不断进步，未来将有更多的食管癌患者能够享受到这样的治疗机会，重获生命的尊严和价值。

参考文献：
[1] Zhihao Lu, et al. 2023 AACR poster CT075.
[2] Lu Z, et al. BMJ. 2022 Apr 19;377:e068714.
[3] Zhihao Lu, et al. eClinicalMedicine. Volume 72, June 2024, 102623.

责任编辑：木棉

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