二十年前，加科思董事长王印祥博士只身回国，从租借的小实验室开始了自己肿瘤创新药研发的故事。

2003年王印祥只身回国创立贝达药业、做埃克替尼。2004年11月，王印祥便参加了刚刚创立的同写意论坛。

2015年王印祥创建加科思时，整个肿瘤治疗已经从靶向治疗时代曙光初露跨进了免疫治疗时代的热闹景象。而王印祥与肿瘤免疫治疗的渊源亦深。他的硕士研究生时期就是在医科院肿瘤所肿瘤免疫研究室做的肿瘤免疫研究课题，著名的肿瘤免疫学家陈列平教授是早其三年的同一研究室前辈。毕业后，王印祥还在北京医科大学免疫教研室工作过一段时间。这段经历让其后来对肿瘤免疫治疗的研究进展保持了关注。

在全球范围内，肿瘤药的开发早已进入了快车道，面对成百上千的靶点，面对新型的modelity不断推陈出新，要想做到全球新，要想成为MNC的合作伙伴，要想改变临床治疗格局，新药开发究竟该如何选题立项？带着这样的问题，同写意程增江在北京亦庄加科思新的研发中心和王博士聊了起来。

王印祥

加科思药业董事长兼CEO

1、SHP2，新创公司为什么选这个靶点？

程增江：创立加科思的时候，你是怎么确定研发方向的？

王印祥：2015年创立加科思时，我首先确定的是要在肿瘤免疫领域开展研究。那个时候，中国的“me-too”药研发已出现严重的同质化竞争，PD-1抗体研发热火朝天，我不想参与其中陷入同质化竞争，那就得把核心项目做到“全球前三”。

当时我的思路是，在已经被验证过的通路当中找新靶点。

比如说埃克替尼吧。埃克替尼等药品证明了EGFR靶点的成药性，而EGFR的下游信号通路包括ras-raf-mek-erk、PI3K-AKT-mTOR等。于是，沿着这条通路，RAF、MEK等多个靶点都成药了，而且成就了很多“大药”。大家在EGFR下游做了五六个靶点，现在还在继续。

于是，我们就选择了尝试在PD-1的通路中找到一个合适的靶点与PD-1抗体配合。

当时有几篇论文报道指出SHP2处于PD-1下游，当肿瘤PD-L1结合到T细胞的PD-1时，可激活细胞内的SHP2磷酸酶，从而引起免疫抑制。也就是说，PD-L1和PD1导致的免疫抑制是通过激活SHP2磷酸酶而发生的，至少是机制之一。

程增江：这成了加科思选择开发SHP2靶点的一个底层逻辑？

王印祥：蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞生长最重要的信号传导调控机制，俗称细胞生长调控的“阴阳平衡”。所以，上世纪90年代那会，工业界开始做靶向抗癌药时，激酶抑制剂和蛋白磷酸酶抑制剂是同时站在了研发的起点。激酶是催化加一个磷酸在底物蛋白上，而蛋白磷酸酶是催化在磷酸化的底物蛋白上去一个磷酸。由于激酶和磷酸酶的底物都有ATP/ADP。底物类似，开发的思路也类似——设计开发ATP/ADP竞争抑制剂。

可是，开发蛋白磷酸酶抑制剂的全军覆没，直到目前为止，还没有一个蛋白磷酸酶抑制剂上市。而开发激酶抑制剂的则大获全胜，相继有多个激酶的抑制剂获批上市。于是，蛋白磷酸酶靶点“不可成药”的说法也因此渐渐成为行业“共识”。

蛋白磷酸酶抑制剂开发失败后，科学家发现了其中可能原因：激酶和磷酸酶的结合口袋不一样。激酶在活性位点（正构位点）的结合口袋是疏水性的，因此体外做的非极性抑制剂，在细胞内可以重复；而蛋白磷酸酶在活性位点（正构位点）的结合口袋是亲水性的、且不同的酶之间差异化很小，于是体外做好的分子很难进入细胞，特异性也差，很难成药。

虽然说工业界有了“共识”，但学术界针对蛋白磷酸酶的研究工作却从没有停止过。根据蛋白磷酸酶的正构位点设计的分子被证实失败了，于是需要找异构位点，通过插入异构位点使分子变形，使其失去作用。然而，蛋白的异构位点究竟在哪里？这靠天然蛋白结晶解结构很难解出，只有在工具化合物的帮助下才更可能成功，每个蛋白质的异构位点都特别难找。公司的核心技术团队在激酶/磷酸酶的化学及分子生物学方面有过丰富的研究经历，很快建立起研究小组并完成了验证实验，为项目的启动打下了很好的基础。

程增江：这么难的事，对于一个刚创立的公司，你就去做风险是不是太大了？

王印祥：那个时候开发这个SHP2靶点，国内外几乎都没有人做，连专利都没有，只有一些发表的文献。但我们创立加科思时，希望在肿瘤免疫领域做一些全球创新的项目，风险肯定是有的，创新药这个行业本身就是风险一直伴随的行业。

程增江：做的顺利吗？

王印祥：还是比较顺利的。在加科思成立三年多后，也就是2018年初，我们的SHP2抑制剂先后在美国与国内进入临床I期。在我们前面仅有诺华的TNO-155，两者进度大概相差半年，加科思和诺华是当时全球唯二的开发SHP2靶点的企业。

2020年，加科思和艾伯维签订了专利许可协议，我们把SHP2抑制剂中国以外的权益授予艾伯维，总交易金额在10亿美元左右。这个案例也被麦肯锡列入2020/2021年度中国10大新药BD交易案例。

在合作初期，艾伯维计划把我们的SHP2抑制剂和他们自己的PD-1抗体联用，但到2023年，艾伯维终止了自己的PD-1抗体开发，也终止了和加科思在SHP2项目的合作。尽管如此，加科思还是从合作中获得了1.2亿美元的收入。

2、SHP2+KRAS：如何玩转两个“不可成药”靶点

程增江：加科思有没有沿着SHP2抑制剂这条道走下去，或者有没有做什么方向调整？

王印祥：加科思对SHP2靶点的开发，一开始也是朝着SHP2抑制剂与PD-1抗体联用的方向进行，但2018年整个SHP2抑制剂的开发方向发生了变化。

变化首先发生在另一个与SHP2一样被贴上“不可成药”标签的靶点KRAS。

程增江：你总是喜欢搞这些“不可成药靶点”？我看加科思的KRAS抑制剂已经报上市申请了，你来说说加科思的KRAS抑制剂。

王印祥：针对KRAS靶点开发的分子在1990年代就已经上了临床I期，但多次失败。直到2013年UCSF（加州大学旧金山分校）的KevanShokat教授在Nature上首次发表KRAS的异构位点，并针对G12C突变设计小分子共价靶向策略，针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。

KevanShokat教授发表论文后，其在加州参与成立的Wellspring公司也第一个获得临床前候选化合物ARS-3248。然而，他的项目并没有引起很大的关注。

从KRAS基因被发现开始，经历了近五十年的探索，才终于获得了靶向KRAS的候选化合物。

开发KRAS靶点遭遇了和SHP2一样的问题。KRAS的底物是GTP，于是一开始大家也都在结合GTP的活性位点即正构位点进行分子设计。但结果发现KRAS与GTP的结合亲和力高达皮摩尔级别，而一般激酶是纳摩尔级别结合亲和力，可见KRAS与底物GTP的结合亲和力之高。其次，GTP在细胞内的浓度又很高，这也使得直接靶向活性位点的GTP竞争抑制剂难以开发。此外，KRAS蛋白表面非常平滑，难以找到其他小分子结合口袋。

直到2018年，安进发布了KRASG12C共价抑制剂AMG510临床I期的数据，才将行业的关注度一下子吸引到KRAS靶点上。加科思的KRAS抑制剂亦是在那时开始立项开发的。

2018年，在该领域还有一个重要的研究进展。

那一年，欧洲和美国三个不同的实验室在同一期《NatureMedicine》上发表了三篇SHP2相关论文，从不同角度证明SHP2作为KRAS的上游靶点调节KRAS功能，表明SHP2抑制剂对于KRAS激活肿瘤的显著抑制效果。

SHP2和KRAS被联系在一起的同时，SHP2靶点的开发热度也开始提升。加科思也调整了SHP2抑制剂的研发策略，把SHP2抑制剂从和PD-1抗体联合转向和KRAS抑制剂联合。

当时我们是看到了很多积极的信号。2023年，加科思在ESMO上发布了SHP2与KRASG12C抑制剂作为一线用药联合治疗肺癌的临床数据：SHP2抑制剂JAB-3312与KRASG12C抑制剂戈来雷塞联用剂量组中，客观缓解率和疾病控制率分别为86.7%和100%，数据优于标准疗法。在2024年的ASCO大会上，加科思再次更新联合疗法数据，一线患者的中位无进展生存期为12.2个月（N=102）。

随后，JAB-3312与戈来雷塞联用治疗非小细胞肺癌在国内获批开展注册临床试验（临床III期），JAB-3312也由此成为全球首个进入临床III期的SHP2抑制剂。如果一切顺利，加科思将可能成为第一家将SHP2靶点的抗癌药推上市的企业。

3、新药研发“大道至简”

程增江：肿瘤发生机制有无限多的解释，让人眼花缭乱，就某个靶点或通路去开发抑制肿瘤生长或杀死肿瘤细胞的药物会不会摁了葫芦起了瓢？

王印祥：早在1970年代，肿瘤相关基因（Oncogene）的概念就被提出并逐渐得到证实。但那个时候科学家普遍认为肿瘤病因是个非常复杂的网络，不可能通过抑制单个靶点就可以抑制肿瘤。甚至在上世纪90年代，一些公司开始做靶向抗癌药时，很多科学家都不支持。

直到2001年，全球首个靶向抗肿瘤药（格列卫）获批上市，肿瘤靶向治疗时代开启。那个时候我在耶鲁大学做博士后时（1999年-2003年）的课题正是格列卫的靶点ABL激酶。

而后越来越多的靶向药物一次次证明：抑制单个靶点就可以抑制肿瘤。

直到2007年，驱动基因突变（driver-genemutation）概念才进行了系统论证。科学家同时发现，在复杂的病因网络中，相对于“driver-genemutation”,还存在很多复杂的“passengergenes”（“乘客”基因）起到辅助作用。此前几十个成功的靶向抗癌药正是针对“驱动基因突变”，因此，抓住了驱动基因突变这个主因，新药研发的成功率就能够大大提高。

PD-1抑制剂的开发也是一个类似的过程。

曾经，科学家们认为肿瘤免疫比肿瘤细胞增殖本身更复杂，不可能通过抑制某一个肿瘤免疫靶点而达到治疗肿瘤的效果。说起来都不敢相信，如今赫赫有名的PD-1抑制剂“K药”在两次因公司收购易主时（先灵葆雅2007年收购荷兰欧加隆、默沙东2009年收购先灵葆雅），都没有作为重点资产被给予估值。

然而，“O药”“K药”等PD-1抑制剂陆续上市且大获成功，开启了肿瘤免疫治疗新时代。

同样的，代谢疾病的复杂程度亦是众所周知，直到立普妥和GLP-1抑制剂诞生前，大家也难以相信能通过一个靶点，会对代谢性疾病达到如此好的治疗效果。

那么神经退行性疾病如阿尔兹海默症是否也一样有着这样的逻辑？大家还在等待今后几年的临床结果。

程增江：这就是你所说的新药研发“大道至简”？

王印祥：每一种疾病复杂的发病机制背后，也许都有一个关键的因素。新药开发如果有“至简的大道”，那么这个“大道”不应该被解释得太复杂。或者说，新药研发立项要在复杂的网络中找到这个“至简的主因”。

4、PD-1以后，下一个“大道”会是什么呢？

程增江：回到抗肿瘤药物的研发上，在PD-1以后，下一个“大道”你会看好什么？

王印祥：我的思考依然事从PD-1出发——PD-1通过肿瘤表面的PD-L1分子与免疫细胞上的PD-1结合，然而聪明的肿瘤细胞就像踩住了“刹车”一样牢牢抑制免疫系统对肿瘤的杀伤力，让免疫细胞对癌细胞束手无策。PD-1抗体就像是松开了“刹车”，使免疫细胞重新发挥作用，消灭癌细胞。

PD-1抗体发挥作用的前提是肿瘤微环境中要有足够多的免疫细胞。这种肿瘤微环境中被大量免疫细胞浸润的肿瘤被称之为“热肿瘤”，只是肿瘤细胞通过PD-1这个“刹车”装置使得免疫细胞无法发挥作用。与之相反的，肿瘤组织中没有或只有很少的免疫细胞的则是“冷肿瘤”。

现实中，更多的肿瘤属于“冷肿瘤”，这也是PD-1抗体为什么只对占肿瘤20%-30%的“热肿瘤”有效，而对“冷肿瘤”无效的原因。

程增江：那针对“冷肿瘤”你有什么“大道至简”的解决方案？

王印祥：加科思在“后PD-1抗体时代”早就开始布局针对PD-1抗体无效的“冷肿瘤”。简单的逻辑就是让免疫细胞‘走’到肿瘤里，使肿瘤从‘冷’变‘热’，解决PD-1抗体不能解决的问题。”

如果说PD-1抗体是肿瘤免疫治疗的“1.0版”，那么这种把“冷肿瘤变成热肿瘤”从而使肿瘤免疫发挥作用的策略也许会是肿瘤免疫治疗的“2.0版”。

至于具体针对什么样的通路或靶点能解决这个问题，系统其实是非常复杂的：是否会与PD-1类似，有一个分子起关键作用？“大道至简”在这里是否有同样的逻辑？加科思正致力于这一领域的研究，目前已筛选出一些候选分子在验证药理作用，期待后续推进到人体试验。

5、新药研发20年的欣慰与“有生之年”的目标

程增江：要做全球前三的创新药，在立项那个时候，文献浩如烟海，哪个道能走通哪个道走不通是完全不知道的，怎么去读文献找到立项的那束光？

王印祥：每一个靶点由发现到应用都需要经历很长时间的积累，学术界在靶点研究的前期阶段会做出非常多的贡献。作为新药开发人则需要在海量的文献中，捕捉那微弱的成药性信号——正是这些微弱的信号很可能最终决定了项目的成败。为了捕捉微弱而又关键的信号，把握新药开发的大方向，找到“至简的大道”，文献阅读很重要，加科思每周都会组织科学家团队讨论。我也会花不少的时间在读文献上。

程增江：回国做药20年，有哪些成绩或成就让你感到欣慰的？

王印祥：20年来，我在贝达见证了EGFR靶点埃克替尼的上市；到如今进入新的领域，加科思的KRAS靶点也即将成药（戈来雷塞JAB-21822已正式递交上市申请），SHP2磷酸酶抑制剂亦进入临床III期，走在了全球前列。这些靶点都是在上世纪八九十年代发现的，距今都有三四十年的历史，看着学生时代教科书上的知识转化为临床能应用的药物，每年有很多癌症病人从中受益，作为新药研发人能亲历其中，我们倍感欣慰。当初哪想到会做出这些药来，真是想都不敢想，我们真是遇到了一个做药的好时代。

程增江：未来呢，你还是会继续做肿瘤药开发？

王印祥：目前，即便是卫生健康水平全球领先的美国，肿瘤的五年生存率也就在70%左右，国内经过这么多年的努力提高到了43%，还有很大的提升空间。未来，很可能用‘十年生存率’甚至‘二十年生存率’来衡量肿瘤治疗。”

当然，要做到这一点很难，也可能不是我们“有生之年”的事情，但这是值得我们去一直干下去的事业。

责任编辑：白芨

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