司美格鲁肽正成为完美的乌托邦药物。

但人类对每一项深刻改变世界的技术，不得不产生警惕。上帝赠送的礼物，早已暗中标好了价格，GLP-1药物隐藏的暗黑面应予正视。

GLP-1药物在临床试验中最常见的不良反应是胃肠道问题（恶心、腹泻、呕吐和便秘），降低剂量即可减轻。

然而，真正危险的是减肥也在减肌。一项回顾研究（《ImpactofSemaglutideonBodyCompositioninAdultsWithOverweightorObesity:ExploratoryAnalysisoftheSTEP1Study》）表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉，这会增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险。

美国《Healthline》今年5月2日刊文称，GLP-1药物使体重迅速减轻，会导致肌肉流失，骨密度降低，从而导致肌少症。美国内分泌学家RekhaKumar博士称，“肌少症通常与衰老有关，然而，在没有适当饮食和运动的情况下，使用GLP-1快速减肥也会导致肌少症。”

研究显示，肌肉数量与骨密度呈同步增减变化。骨骼肌丢失可导致骨密度下降，肌肉减少是骨质疏松症的重要危险因素。

万能神药GLP-1需要打补丁，至少可以从增肌和预防骨质疏松两个方向努力。为减肥药收拾残局，配套产业链的价值逐渐浮现。

1、后GLP-1时代，增肌疗法上位

礼来作为宇宙第一药企，是海外映射最重要的参照系。相比其他跨国药企，礼来的布局更能预兆生物科技商业化的方向。

今年7月，礼来19.25亿美元收购Versanis，只为一件事，获得增肌减脂药物bimagrumab。

Bimagrumab单抗靶向激活素2型受体（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成。

在一项为期48周的临床2期试验中，在带有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。此外，与许多基于肠促胰岛素（incretin）疗法不同的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前，bimagrumab的安全性数据显示其副作用包括肌肉痉挛和腹泻，发生在治疗早期，且大多为轻度。

增肌，停药不反弹，全部击中司美格鲁肽的痛点。

增肌疗法将与GLP-1搭档使用。bimagrumab正在进行临床IIb期BELIEVE研究评估单药或联合司美格鲁肽48周治疗后在超重或肥胖的成年人中的效果。

时光倒流，命运的齿轮在2014年已经开始转动，彼时亮相的bimagrumab最早是诺华制药开发的。bimagrumab正是来凯医药创始人吕向阳博士在诺华工作期间共同开发的产品。

国内布局增肌药物的企业极少。

目前，除bimagrumab外，全球范围内ActRII单抗仅来凯医药的LAE-102进入临床阶段，今年5月获得FDA临床试验批准。

来凯医药LAE102相当于bimagrumab下一代减脂增肌药物，为全球首创的ActRIIA单抗，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再生和造血发育都有调控作用。

长春高新在研新一代长效产品预计在2024年底启动美国临床，逐步构建以长效生长激素为主，围绕增肌减脂等方向的管线布局。希望不是画饼，相关适应症尽快进入临床。

海外增肌疗法风起云涌，可密切关注国内药企BD引进的催化剂。

意大利的初创公司Resalis先导项目RES-010为一款抑制miR-22微RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法，在临床前研究当中，药物仅造成脂肪储存的丧失，肌肉质量则不受影响。Resalis预计2024年初启动RES-010的人体临床试验。

瑞士初创公司AphaiaPharma开发的先导项目APH-012是一款口服微珠，属于天然减脂疗法，可尽量避免副作用。

即使不考虑为GLP-1打补丁的作用，针对老年人肌肉萎缩的抗衰治疗需求，以及大众对于塑型的消费需求，华创医药认为增肌本身就是有望成为和减肥媲美的巨大蓝海市场。

图片ActRII在肌肉细胞中的作用机制资料来源：Versanis官网

2、超级慢病骨质疏松

2009年6月，发生过两起著名女性摔倒事件。先是撒切尔夫人在家中不慎摔倒，致使上臂骨折，5天后，希拉里步行时摔倒，致使右肘部骨折。

可能意味着她们患有骨质疏松症。

即使不考虑为GLP-1打补丁的作用，随着老龄化现象加剧，骨质疏松症治疗需求也广泛而迫切。据2018年10月发布的我国首个骨质疏松症流行病学调查结果显示，50岁以上人群骨质疏松症的患病率为19.2%，其中男性患病率为6.0%，女性患病率高达32.1%。据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》，国内骨质疏松症的诊断率、治疗率现阶段仅约6.4%、30%，仍有极大的提升空间。

地舒单抗是国际上一线广谱类抗骨折风险药物，根据其一项长达10年的临床研究（FREEDOM+扩展研究）数据，在第3年，新发脊椎骨折和髋部骨折风险比安慰剂组下降68%和40%，而连续用药10年的受试者腰椎和全髋骨密度相较基线分别增加21.7%和9.2%。。一篇纳入10项研究（共计5361位受试者）的荟萃分析表明，相较于双膦酸盐类药物，治疗12个月后地舒单抗可显著增加腰椎、髋部和股骨颈的骨密度，并在24个月时进一步扩大差异。

原研企业安进2022年地舒单抗全球销售额为36.28亿美元。据申万宏源医药估算，参照地舒单抗在老龄化严重的日本的市场空间，国内地舒单抗的总市场有望突破百亿规模。国内地舒单抗2022年销售额仅4.27亿元，还有很大的放量空间。

国产地舒单抗生物类似药有3家获批上市，依次是绿叶制药/博安生物、迈威生物、齐鲁制药。迈威生物地舒单抗2023年3月上市，截至三季度末，准入医院数量327家，销售支数47010支，中信证券预测期峰值销售额约20亿元。

布局其他作用机制骨质疏松药物的企业有信立泰、康辰药业、赛托生物。

GLP-1药物对世界影响的广度远超预料，不仅是超市、食品和饮料，也包括其他健康相关的行业，一度引发雀巢、可口、百事股票的抛售。创办于1867年的雀巢最懂得应对世事沧桑，正开发一系列配合减肥药使用的辅助产品，其首席执行官MarkSchneider说：“当你吃得更少的时候，肯定会对维他命、矿物质和其他补剂存在需求。你会希望减肥的过程得到支持，并限制肌肉的流失。”

GLP-1药物对世界影响的深度，随着用药患者规模日益庞大，可能在很多年后显现出来。有一天，当你在街上看见到处是摔倒的人，或者遍布外骨骼机器人，不用奇怪。

责任编辑：白芨

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