10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖授予两位mRNA技术奠基人——卡塔琳·卡里科（KatalinKarikó）、德鲁·魏斯曼（DrewWeissman），以表彰他们发现核苷修饰，从而开发出有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19。

新冠疫苗的研发让mRNA变得耳熟能详，而被誉为“mRNA2.0”的环状RNA更是以其独特优势成为新一代明星分子，备受研究和资本的青睐。顶尖国际期刊Nature发文称“环状RNA（circRNA）是RNA疗法的下一代重磅技术”。

1、环状RNA的发现和“一鸣惊人”

1976年，环状RNA（circRNA）首次被发现，但当时一度被认为是错误剪接的产物。

1993年，Capel发现小鼠Sry（sex-determiningregionY）基因的环状RNA可能在小鼠睾丸发挥特定功能，环状RNA才真正进入科学研究领域的视野，并逐渐成为研究焦点。

2013年，Nature期刊发表研究论文，指出环状RNA是一类具有调控作用的非编码RNA，通过作为miRNA的海绵（sponge）来调控其他基因表达。沉寂30多年的环状RNA一鸣惊人，成为RNA领域的新兴明星。

2018年7月，工程化的环状RNA首次被证实可在真核细胞中稳定、高效表达蛋白，这一发现开创了外源环状RNA在真核细胞中表达蛋白的新应用，也证明了环状RNA是线性mRNA的有效替代品，这是环状RNA发展史上的一个关键转折点。

circRNA研究的里程碑事件

2、环状RNA的独特优势与可期前景

大家都知道，mRNA技术具有先天的局限——由于RNA通常以线性单链结构存在，很容易被细胞内的核酸酶降解，因此半衰期很短。对于疫苗产品而言，这个局限并不会有太大影响，因为mRNA短时间的蛋白质编码就能触发免疫反应，但对于大多数治疗性药物而言，更长半衰期的RNA会更加有优势。

环状RNA是无5'-端帽子和3'-端poly(A)尾巴，由共价键头尾相连成环的环状单链RNA。环状RNA的环形结构能够有效避免核酸酶的降解，具有强有效性、高稳定性、低成本生产、低毒性等特点，突破线性mRNA的局限，极大拓展了其成药的开发和应用。

环状RNA的形成

环状RNA的应用潜力非常大，为医药领域开拓全新的思路，它既可以作为疾病诊断的生物标志物，也可以作为多种疾病的治疗性靶点，同时可作为一种底层技术平台，应用于多种靶点药物的开发中，广泛应用于感染性疾病、罕见病、血液病、肿瘤等多种疾病的预防和治疗。可以预见，环状RNA的分析、制备和应用将会成为生物技术未来发展的关键技术。

环状RNA技术的前景被看好也体现在新锐公司的融资中，2021年堪称环状RNA相关企业的融资元年，国内外企业纷纷布局，大力推进环状RNA领域的产业化进程。

在mRNA领域，目前海外巨头已经布下了强大的专利壁垒，是众多国内后来者难以绕开的挑战；而circRNA作为下一代RNA技术，正在另辟蹊径，或将开拓千亿蓝海市场，这也为国内玩家带来更好的机会。

DaneilAderson和AlexWesselhoeft等人于2019年创立了世界首家利用环状RNA开发新疗法的公司——OrnaTherapeutics，完成了3.21亿美元的融资；发力环状RNA的的Laronde公司，已融资约5亿美元，拟通过打造eRNA的模块化技术平台，在未来十年内创造出100种环状RNA药物。而在国内，也有越来越多的环状RNA新锐企业，与国际企业齐头并进，打造独有的环状RNA技术平台，并在部分产品管线走在世界前列。目前，已有十几家国内外工程化环状RNA公司创立，这些公司筹集了超过10亿美元的融资。

无论从研究领域还是资本市场，环状RNA都迎来了新的热潮和发展机遇。正如国际环状RNA技术的领军人物、OrnaTherapeutics公司的联合创始人AlexWesselhoeft所说：“尽管线性mRNA疫苗取得了巨大成功，但环状RNA是未来的发展方向，将是RNA治疗技术的首选。”

3、AI技术加速RNA疗法创新发展

AI技术的进化也在为RNA疗法的加速发展提供新的助力。

2023年5月，百度研究员黄亮、斯微生物张育坚、李航文等在Nature上发表研究论文，该研究通过人工智能（AI）工具来优化mRNA疫苗的序列，从而帮助创造更有效、更稳定的mRNA，为mRNA疗法提供了巨大的潜力，有效地促进其在全球范围内的部署。黄亮表示，这项研究涉及了AI、计算语言学、计算生物学、分子生物学、合成生物学、免疫学等多个学科，将对整个mRNA治疗领域的发展起到极大推动作用。

2023年7月，该团队发表论文，进一步开发出了用于环状RNA结构预测与序列设计算法平台——circDesign。并完成国际上首个通过人工智能算法优化设计环状RNA的案例，有望简化环状RNA的序列优化设计，提高环化效率、稳定性和蛋白翻译水平。

circDesign算法开发人、LinearDesign共同一作、中国药科大学张亮教授表示，相比线性RNA，针对环状RNA的序列设计需要考虑的因素更多，目前团队正在积极探索针对不同RNA平台的设计算法，希望人工智能技术能够加速RNA疫苗和药物的开发。

环状RNA的产业化发展目前还有诸多问题需要解决，这离不开产业界、学术研究界等各方的合力。

基于对创新诊疗的前瞻洞察，菲鹏集团也已布局环状RNA技术和人工智能技术，并与国际环状RNA技术的领军人物AlexWesselhoeft展开合作，专注于环状RNA技术平台开发及创新应用项目早期研发。双方将全力打造全球领先的核心平台，包括环状RNA设计及工程化平台、创新疫苗形式、创新递送平台等，高效解决环状RNA产业化的关键技术瓶颈，以创新技术引领行业发展。

参考文献：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-023-03058-7
2.https://www.nature.com/articles/s41576-019-0158-7

责任编辑：白芨

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