近日，默沙东宣布以13.5亿美元的高价收购临床阶段的生物医药公司Imago，预计将于明年第一季度完成交易。

Imago是一家开发治疗骨髓增殖性肿瘤和其他骨髓疾病新药的公司，其核心资产为口服药Bomedemstat（IMG-7289），是一种赖氨酸去甲基酶1（LSD1）抑制剂，主要用于治疗原发性血小板增生症(ET)、骨髓纤维化(MF)和真性红细胞增生症(PV)以及其他适应症，目前正处在多项II期临床试验中。

LSD1是一种表观遗传调节蛋白，能通过对组蛋白的去甲基化作用改变染色质结构来调控基因表达，对多种细胞内活动发挥着关键作用。

近几年对于表观遗传学领域的研究总有一种火而不热的感觉，不知默沙东的这次大手笔收购，能否激起表观遗传学药物研究领域更大的浪花？

何为表观遗传学？

表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学学。理解表观遗传学要从DNA和组蛋白这两种在染色质结构和功能紧密相关的大分子物质入手。

作为染色质的基本单位——核小体，是由重复的146 bp的DNA片段包裹组蛋白八聚体组成。组蛋白家族包括H2A，H2B，H3，H4和很多变异体，部分具有独特的功能。表观遗传现象主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、 染色体重塑和非编码RNA调控等，而这些现象主要受对应的翻译后修饰相关酶的调节。

调节表观遗传修饰的酶可类比文字的书写、阅读和擦除过程，因此根据功能的不同，组蛋白修饰酶、组蛋白识别蛋白和组蛋白修饰的去除酶分别叫做组蛋白修饰的“书写者（writer）”、“阅读者（reader）”和“擦除者（eraser）”。书写器负责添加修饰，包括DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMT）和组蛋白乙酰转移酶（HAT）；擦除器去除翻译后修饰，包括组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。在认识到布罗莫结构域（bromodomain）和克罗莫结构域（chromodomain）蛋白分别阅读乙酰化或甲基化残基之后，人们将能识别特异性表观修饰并与其结合的蛋白比喻为阅读器。

近年来，越来越多的研究证实调控表观遗传学的酶类的异常表达及功能失调在疾病的发生发展中起着重要的作用。因此，表观遗传酶类一直是药物发现和开发的重要靶点，建立以该酶类为靶点的药物筛选模型有助于医药研发。而且近来表观分析的技术和方法飞速发展，加上各大制药公司增大投资额，正在加速这类治疗药物在临床上的使用。

图1 表观遗传学书写器，擦除器和阅读器 图源：文献1

表观遗传学药物

虽然几十年来，表观遗传学药物的研究如火如荼地进行着，但迄今为止，靶向表观遗传靶点的小分子药物尚未达到预期，表观遗传学药物研发任重而道远。

1.已上市表观遗传学药物

区别于传统的药物机制作用，表观遗传学药物是从基因调控层面去着手开发疾病治疗药物的。目前仅有少量表观遗传学靶向药物获得批准上市，且均为抗癌药。

第一类为2004和2006年获批的非特异性DNA甲基化抑制剂—Vidaza(5-azacytidine)和Dacogen(decitabine)，用于治疗骨髓增生异常综合征和一些白血病。

第二类为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括用于皮肤T细胞淋巴瘤的Zolinza(vorinostat)和Istodax(romidepsin)。2014年和2015年获FDA批准用于外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和骨髓瘤的Beleodaq (belinostat)和Farydak (panobinostat)，以及2015年中国CFDA批准Epidaza (chidamide)用于PTCL。这些药物的靶向特异性问题仍没有得到解决。

第三类是具有较强选择性异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂—Idhifa (enasidenib)，和Tibsovo (ivosidenib)。

第四类表观遗传药物以组蛋白上的赖氨酸和精氨酸残基为靶点的EZH2抑制剂包括Epizyme(Tazemetostat)以及最新获批上市的EZHARMIA（Valemetostat，伐美妥司他）(DS-3201, DS-3201b)，用于治疗难治性白血病、淋巴癌。

图2 主要的已获批表观遗传学药物 图源：文献2

2．临床开发阶段的表观遗传学药物

得益于表观遗传学基础理论和相关研究的不断发展，除了已上市的药物，越来越多的表观遗传学药物也被研发进入临床试验阶段。以下，我们对目前常见的表观遗传向位靶点及对应的药物进行简单梳理。

（1）HDAC抑制剂

HDAC作为经典的擦除器，通过对组蛋白去乙酰化调节染色质的结构来抑制基因转录。肿瘤药开发者一直对HDAC抱有浓厚兴趣。在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，增加了DNA与组蛋白之间的引力, 使松弛的核小体变得十分紧密, 不利于抑癌基因的表达。

除了已上市的抑制剂外，其余许多开发的抑制剂已经进入临床阶段，包括非特异性抑制剂，HDAC8选择性抑制剂NBM-BMX和对HDAC6具有特异性抑制剂。

图3 HDAC抑制剂简表 图源：文献3

（2）LSD1抑制剂

擦除器LSD1又称KDMA1，能够去除H3K4的甲基化，而H3K4me1或H3K4me2甲基化是细胞正常生长分化的关键激活标志。而LSD1过表达可降低H3K4me1和H3K4me2，并像其他表观遗传异常一样导致基因抑制。

除了Imogo公司的Bomedemstat（IMG-7289），多种LSD1抑制剂正在开发中并进入临床试验阶段。

图4 临床试验期LSD1抑制剂。图源:文献4

（3）EZH2抑制剂

EZH2是组蛋白甲基转移酶和polycomb抑制复合物2（PRC2）的催化亚单位，主要通过催化组蛋白H3的赖氨酸27甲基化调节紧密染色质结构来抑制基因转录。

EZH2靶点是非常有前景的抗肿瘤药物靶点之一，随着Tazemetostat重磅上市，处于临床试验阶段的药物也越来越受到关注。

图5 E2H2临床试验阶段抑制剂及对应适应症 图源：文献5

(4) BET抑制剂

布罗莫结构域（bromodomain，BD）阅读器可识别组蛋白乙酰化靶点，而BET是BD结构域八大蛋白家族中的一份子，也是目前被研究最多的一个家族。BET蛋白家族包含四个异构体：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，能够通过其B结构域与乙酰化的染色质结合，从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。目前已观察到BET家族蛋白与在致癌基因过表达中发挥作用的许多转录复合物有关，人们基于此开发出了多种BET抑制剂。 

图6 BET临床试验期抑制剂 图源：文献6

（5）其他临床研究期的表观遗传药物

除了上述研究比较深入的几类表观遗传药物外，基于其他几类组蛋白修饰的靶点药物也越来越多地被挖掘出来。例如已有组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）的甲基化酶抑制剂KO-539，JNJ-75276617，SNDX-5613等进入临床试验阶段，这些药物主要通过抑制H3K4甲基化酶MLL1与支架蛋白Menin的结合调控基因表达，主要在急性白血病的治疗中起着重要作用。

另外，有研究证实组蛋白甲基化酶DOTL1参与到白血病的发生发展，其主要通过对组蛋白H3赖氨酸79位的甲基化激活基因表达。基于此，靶向DOTL1抑制剂Pinometostat也被开发出来并进入临床试验期。

图7 临床试验期MLL1抑制剂 图源：文献7

小结与展望

表观遗传学诞生已接近50年，表观遗传修饰好比对基因序列的“软改造”，基因表达调控的可逆性为表观遗传药物的开发提供了基础。

虽然相较于传统化疗药物，表观遗传学药物显示出了一定的优势，很多表观遗传药物也已获批，但目前尚有许多难题有待解决。比如表观遗传药物还是主要针对于血液肿瘤，对于实体瘤及其他疑难杂症方面的工作还有待加强；表观药物的靶向特异性也是存在的挑战；另外大多数表观基因改变为功能丢失性突变，很难治疗，设计可以干扰适用性机制的药物可能是以后该类药物研发的重点策略。

尽管存在药物开发的难点，但随着科技的发展以及人类越来越厉害的头脑风暴，加以交叉学科的飞速进步将大大提升药物研发进度。比如利用计算辅助设计组蛋白模拟肽、蛋白结合阻断剂等方法，以及高通量化合物筛选平台的进步和可用性都将为表观遗传创新药物的研发提供方法支持。

参考文献：

1.Revisiting the Language of Glycoscience: Readers, Writers and Erasers in Carbohydrate Biochemistry

2.Targeting of epigenetic regulators in neuroblastoma

3.NEJM重磅综述：表观遗传在癌症治疗中的应用

4.Comprehensive in Vitro Characterization of the LSD1 Small Molecule Inhibitor Class in Oncology

5.是里程碑还是大坑？FDA连开两次绿灯，表观遗传药物登上癌症治疗的中心舞台

6.Bromodomains: a new target class for drug development

7.Histone H3K4 Methyltransferases as Targets for Drug-Resistant Cancers

8.The DOT1L inhibitor pinometostat reduces H3K79 methylation and has modest clinical activity in adult acute leukemia

责任编辑：琉璃

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