可能会使公司的资金“打水漂”，也可能会影响到管线在其他适应症的开拓，但最为重要的是让患者感到“走投无路”。

通常，在临床后期和接近试验终点时，药物失败的影响最大。尽管新药在后期已经相对稳定，但没有药物可以保证是绝对可以通过安全通过临床并上市的。

Contemporary Clinical trials Communications曾发表过一个针对640项试验的评估，结果发现，54%的新疗法在III期试验中失败了，其中57%是因为疗效不足。

过去几个月里，令人失望的试验数据涵盖了从早期到后期开发阶段的产品，且针对一系列不同的疾病。以下是影响最大的五个试验失败案例。

1

阿斯利康/牛津COVID-19鼻喷疫苗失败

药物开发人员一直在积极寻找新一代COVID-19疫苗，以克服疫苗的一些限制，而鼻腔喷雾剂无疑提供了新思路。鼻喷剂不仅可以让免疫系统在病毒进入人体的地方攻击病毒，且用法更便捷。

至少有12种鼻喷COVID-19疫苗正处于研发阶段，其中4种候选疫苗正在进行III期试验。有几项研究报告了积极结果，其中两项获得了监管机构的批准：一项在中国，另一项在印度。

但本月，阿斯利康和牛津大学表示，他们研发的ChAdOx1腺病毒载体疫苗的鼻喷剂在小型I期试验中“未能诱导一致的粘膜抗体反应或强烈的全身反应”。

据研究人员称，这项研究被认为是首次发表有关使用“简单鼻喷剂”的腺病毒载体疫苗数据，这种鼻喷剂比中国批准的需要复杂喷雾装置的喷雾剂更容易使用。

此前，24个国家报告了该疫苗和罕见的血凝块有关，疫苗因而暂停使用。尽管如此，去年阿斯利康在COVID相关产品上仍然赚了40亿美元，但该公司预计，其2022年的销售额将下降至少20%。阿斯利康希望通过鼻喷疫苗重振其市场地位的希望渺茫。

当然，行业内使用其他技术研发鼻喷剂的工作正在进行中。总部位于纽约的Codagenix公司表示，其拥有的COVI-VAC鼻喷疫苗最早可能在明年获得批准。

2

Biohaven的ALS药物II期试验折戟

9月29日，Amylyx Pharmaceuticals的ALS药物Relyvrio获FDA批准。Amylyx的部分资金来自2014年网上走红的“冰桶挑战”。Relyvrio是第三款获批治疗ALS的药物。

但就在同一天，来自Biohaven的ALS药物Verdiperstat却宣布III期试验失败。Verdiperstat于2018年从阿斯利康引进，当时正在马萨诸塞州总医院与多种实验性ALS药物进行研究。但与安慰剂相比，该药物未能在疾病进展或生存率方面取得进展。

今年5月，Biohaven与辉瑞达成了一项重大交易，后者以116亿美元的价格收购了Biohaven的偏头痛产品。Biohaven尚未透露是否会继续开发Verdiperstat用于其他适应症，但目前只有一种进入III期临床，这是一种强迫症治疗药物，计划在今年晚些时候报告数据。

就在Biohaven的消息公布几天后，Clene Nanomedicine也报告称，其研发的ALS药物在II期试验中未能达到主要和次要终点。目前，Clene Nanomedicine正在为该产品寻找战略合作伙伴，推进在不同剂量下该药物的疗效试验。

3

诺华抗炎药物第三次在III期“跌倒”

诺华在肿瘤领域有一个远大目标，开发可以防止高危人群罹患癌症的治疗方法，尤其是开发调节炎症的免疫靶向药物。诺华认为这可能是治疗癌症的“下一个前沿产品”。

然而，其名为Canakinumab的抗炎罕见病药物用于癌症治疗的努力未能达到预期效果。Canakinumab曾被批准用于治疗3种罕见和独特类型的周期性发热综合征。今年8月，诺华称，Canakinumab在其针对非小细胞肺癌（NSCLC）的第三次试验中失败，该药物最近正在进行预防术后肿瘤复发的试验。这是Canakinumab第三次III期试验失败。

2018年，FDA拒绝批准Canakinumab作为某些心脏疾病的预防性治疗的新适应症申请，现在诺华扩大该药物在NSCLC中的应用似乎也陷入僵局。Jefferies的分析师曾预测，扩大批准可能会将Canakinumab的销售额提高到20亿美元。

该公司正在进行该药物针对肺癌的另一项试验，一位肿瘤学专家最近告诉彭博社，Canakinumab的抗炎特性仍可能使其成为针对适当患者群体进行癌症预防“很好的模式”。

4

Intercept针对NASH管线再受挫

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）被认为是“药物开发的坟场”，长期以来未能有明显进展。这个拥有约350亿美元的巨大市场促使人们竞相开发首个获批药物。

NASH是一种代谢疾病，通常源于肥胖（而非酒精摄入），会引发疤痕、肝硬化甚至肝脏功能衰竭。

Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸药物Ocaliva正在针对几种与NASH相关的适应症开展试验，该药此前已获批用于胆汁性肝硬化。一年多来，Intercept一直在与FDA就推动Ocaliva获批用于NASH导致的肝纤维化患者进行沟通。最近，该公司一项针对NASH导致代偿性肝硬化患者的试验失败，更使该领域药物发展复杂化。

Intercept的研发总裁、首席医疗官M. Michelle Berrey表示：“在临床试验中，NASH导致的代偿性肝硬化的组织学终点达到统计学意义是一个非常高的门槛。”

9月30日，Intercept宣布Ocaliva在Reverse试验中未能达到主要终点。该公司在一份声明中称，该结果不会影响Ocaliva用于肝纤维化的NDA计划，该部分III期结果积极。Intercept计划在今年年底前提交NDA。

包括诺和诺德、Alnylam及其合作伙伴Regeneron、Akero Therapeutics在内的其他几家公司也有NASH在研项目。

5

Relmada抑郁症药物未达主要终点

近年来，以迷幻药为基础的抑郁症新药研发领域重新焕发了活力，如强生的氯胺酮鼻喷雾剂Spravato和Axsome Therapeutics的Auvelity， 后者在8月获批，成为首个治疗重度抑郁症的速效口服药物。

Relmada Therapeutics也一直致力于REL-1017的适应症。新型NMDA受体（NMDAR）拮抗剂REL-1017（右美沙酮）可阻断“过度活跃的NDMAR通道”。如果该药能够成功，Relmada认为这种“新方法”可以提供另一种快速治疗抑郁症的选择。

然而，Relmada本月宣布，在为期四周的疗程结束后，由于安慰剂反应高于预期，REL-1017治疗重度抑郁症（MDD）的III期研究未能达到其主要终点。试验失败的消息导致该公司股价暴跌近80%。

Relmada现在将希望寄托在REL-1017的表现上，这是该公司唯一的重要产品，在另外两个III期试验中，REL-1017将与其他抑郁症药物一起进行测试。Relmada表示，这些研究的积极结果可能足以向FDA提交申请。然而，任何失败都可能给Relmada带来厄运，该公司其他开发项目包括通过收购获得的“裸头草碱（psilocybin）及其衍生物”。

有望治疗抑郁症的候选药物仍然不多。去年年底的一项分析显示，对抑郁症有积极效果的II期或III期试验疗效的候选药物只有9种，该领域仍需要创新。

参考文献：

1、5 impactful drug trial failures from the last year；pharmavoice

责任编辑：达达西瓦

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