4月4日，Immunocore宣布其产品Kimmtrak（tebentafusp-tebn），已获得欧盟委员会（EC）的批准，用于HLA-A*02:01阳性，患有不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的成年患者。

就在此前1月，Kimmtrak通过实时肿瘤审评（RTOR）程序获得FDA的批准，成为全球首个上市的TCR疗法。

mUM是一种侵袭性黑色素瘤，占所有眼部黑色素瘤的85%，逾50%的患者会发生全身性转移，而根据现有数据，发生转移的患者一年存活率仅为15%。在Kimmtrak获批之前，mUM一直缺乏有效的药物。

EC的批准是基于IMCgp100-202 III期临床试验的积极结果，该试验为mUM中进行的最大的III期试验。2021年9月，相关结果发表在NEJM上，数据显示，Kimmtrak的风险比（HR）为0.51，一年存活率达到了73%，对照组仅为58%（对照组有Keytruda、Yervoy和达卡巴嗪），同时未出现4级以上的毒副作用。

作为与CAR-T疗法“同出一脉”的新技术，TCR疗法的商业化却显得迟缓，直到近期才迎来Kimmtrak的突破进展。拔得头筹的的Immunocore做对了什么？Kimmtrak“梅开二度”后，会否稳占TCR疗法市场？

精准疗法的“丰满”与“骨感”

TCR-T疗法属于过继免疫细胞治疗的一种，同类还包括NK 、LAK 、DC、CIK、TIL等疗法，但具有特异性的只有CAR-T和TCR-T细胞疗法。因此，该两种疗法也被看作是当前最有前途的细胞疗法。

来源：东吴证券

从原理上说，CAR-T和TCR-T疗法都是通过离体修饰患者自身的T淋巴细胞，并将其回输患者体内以杀死肿瘤细胞。区别在于，二者识别抗原的机制不同——CAR-T识别的靶抗原是细胞表面蛋白，而TCR-T则能做到对MHC分子呈递的细胞内抗原片段的靶向。

这意味着，TCR-T疗法的靶点范围更广（几乎可以靶向所有人类蛋白质组）。而且，相关研究发现，TCR-T介导的细胞因子释放量更少，代表其具备更低的细胞因子释放综合征风险。

目前，全球共有七款CAR-T疗法上市，预计到2024年，相关市场将增长至66亿美元。但当CAR-T在血液肿瘤领域大放异彩时，却始终难以更进一步，向实体瘤突破。而TCR-T的作用机制，赋予后者在攻克实体瘤方面的更多优势和可能。

深耕TCR领域的李懿博士曾接受过写意君的采访，他表示，相比传统的抗体药物，TCR疗法的难度、失败率以及费用都要更高。

核心在于，不同于传统药物，TCR工程涉及更多对象、纯化及测试分析，因此生产周期更长、步骤更多、成本更高。甚至跟CAR-T相比，TCR-T也需针对不同人群的同一抗原，采用不同的T细胞受体制作。

根据弗若斯特沙利文的分析报告，包括TCR疗法在内的细胞基因治疗，相关临床前及临床阶段的研发费用约为传统药物的1.2-1.5倍。

靶点的选择、筛选最佳亲和力的TCR、安全性评估、时间和成本众多因素交织在一起，成为TCR疗法迈向商业化的门槛。那么，作为一家小型Biotech，Immunocore如何实现“从0到1”的突破？

Immunocore制胜之道

针对精准定位，同时广泛打击肿瘤，减少免疫逃逸的诉求，Immunocore给出的解决办法是名为ImmTAX的新型TCR双特异性平台。

得益于此，Immunocore基于天然TCR来设计可溶性靶向和高亲和力的TCR（提高至pM水平），将其与效应子片段偶联形成双特异性的ImmTAX分子。这一结构的巧妙之处是，前者具有精确靶向作用，后者可驱动广泛免疫反应（不论T细胞对肿瘤的特异性如何，均被效应域吸引）。

Kimmtrak作为其孵化的首个上市产品，也同样由两部分组成，一端是具有高亲和力的可溶性TCR，另外一端是抗CD3的免疫效应结构域，使得其可特异性靶向黑色素细胞和黑色素瘤中可见的抗原gp100。

这种组合具备相当的灵活性，可以针对特定疾病的蛋白质，更为确切的说是疾病蛋白质所呈现的HLA片段，来设计和定制特别的ImmTAX分子。Immunocore开发了一系列专有的噬菌体展示技术，能够对包含数十亿个在6个pHLA结合区域具有突变的TCR变体的文库询问。与此同时，Immunocore还拥有具有超过300个TCR晶体结构的数据库。这些都极大辅助了ImmTAX分子的设计。

众所周知，抗体药物局限于细胞表面靶点，标靶范围仅占10%左右。另一厢，由于细胞表面靶点也在健康细胞上也可见表达，抗体药物也常产生脱靶效应，安全性问题较受关注。但ImmTAX分子标靶范围超过人类蛋白质组的90%（包括胞内蛋白），可减少肿瘤逃逸，同时由于高亲和力和特异性，使得其可以极低密度与靶点结合，提升生物学作用（类似gp100靶点在细胞膜上的表达量极低，比传统的CD20、EGFR等低2两个数量级，如果TCR亲和力不够，是没有用的）。

因此，ImmTAX平台不仅限于肿瘤学，还具有传染病和自身免疫性疾病领域的应用潜力。Immunocore根据各个治疗领域分别对其命名，以区分TCR靶向系统识别的靶点类型和特定的效应域。

ImmTAC是肿瘤领域内的平台命名，目前该平台已经孵化了四个临床项目，针对的都是具有高度医疗需求的实体瘤。其中，Kimmtrak是首个获得商业化的产品，美国市场定价为40万美元/年，GlobalData分析师认为其年销售额可达到1亿美元。

在研的其他产品中，IMC-C103C项目为Immunocore与Genentech共同开发，是针对HLA-A*02:01 MAGE-A4抗原的ImmTAC分子，正在进行非小细胞癌、头颈癌、卵巢癌在内的多种实体瘤试验；IMC-F106C靶向HLA-A*02:01 PRAME抗原，针对包括乳腺癌、小细胞癌在内的多个多发性实体瘤患者，预计2022年下半年，Immunocore公布其I期结果；GSK01靶向NY-ESO HLA-A*02:01抗原，用于滑膜肉瘤治疗，其商业化以及开发权均属于GSK。

TCR疗法的“新战事”

Kimmtrak的获批是突破性的，它向人们证实了针对细胞内抗原的药物开发策略的可行性，同时也对未来的靶点设计带来新的启示。（参考阅读：写意对话│全球首个TCR药物获批对未来细胞治疗新靶点筛选有哪些启发？）

TCR疗法同样也让Immunocore名声大噪。根据公开信息，Immunocore已与众多行业巨头建立了合作关系。

2013年6月，Immunocore与Genentech就可溶性TCR双特异性治疗候选化合物的开发、制造和最终商业化方面达成合作。Genentech支付2000万美元的初始预付款，从而获得Immunocore的IMC-C103C以及一个未披露的独家许可。2018年，Genentech行使了IMC-C103C项目的优先谈判权，Immunocore因此获得5000美元的初始预付款和IND申请后支付的5000万美元，用于IMC-C103C的首次临床试验。

同样在2013年，Immunocore还与GSK签订了合作协议，GSK可提名至多四个产品拥有其专有权，GSK01是第一个被提名产品，2017年GSK提名了第二个。若产品上市，Immunocore可获得总计约2亿英镑的开发和商业里程碑付款以及特许权使用费。截至2020年，Immunocore已收到了2290万英镑的预付款和早期开发里程碑付款。

2014年，礼来以4500万美元的首付款换取Immunocore的三个产品的选择权，Immunocore负责为每个靶点开发可溶性TCR双特异性治疗药物，而礼来则负责GMP第一阶段材料的生产以及费用。此外，Immunocore有资格获得产品里程碑付款的最大金额为3.36亿美元。

对于像Immunocore这样Biotech而言，通过前沿成果和独特的技术优势保持细分赛道的绝对领先，再通过合作、授权获取可支持自身发展的现金流，不失为可行的持续创新路径。2021年Immunocore于美国纳斯达克上市，在其披露的招股书里，Immunocore就曾透露，其TCR疗法的生产由CMO的承接，Immunocore负责质量和技术审核，以确保流程合规。

除了抢先上市的Kimmtrak，TCR疗法基本上还处于实验室阶段，但伴随着肿瘤患者的持续增多，具备精准医疗的TCR赛道增速迅猛。根据头豹研究院预测，2021至2025年，仅中国的TCR-T疗法行业市场规模有望从387.0亿元增长至1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%。由此可见，TCR-T的商业化前景值得期待。

事实上，不单是Immunocore，诸如Kite Pharma、Juno Therapeutics、Adaptimmune Therapeutics等全球药企也都看到TCR疗法的潜力，进行相关药物的开发与布局。截至发稿日，在ClinicalTrials.gov网站上检索“TCR”关键词，可查询到485项登记的相关试验记录。

国内布局TCR-T疗法的企业也不少。由检索结果可知，在中国地区开展TCR试验的，有广东天科雅、深圳宾德、来恩生物、香雪制药、广州泛恩生物和华夏英泰等多家公司（受篇幅所限，国内具体试验信息表格可在后台回复“TCR”获得），但整体都处于临床早期阶段，尚未有进入到III期阶段的产品。

但如果要论突破，香雪精准的TAEST16001，在2019年拿到了我国首个TCR-T临床试验许可，目前正在开展针对软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤治疗。此外，香雪精准授权的TCRT-ESO-A2项目也于2020年获得FDA批准临床试验。

综上，Immunocore在TCR领域的领先可能是暂时的，至少还需要面对Medigene、Adaptive、Lion TCR和TCR2 Therapeutics等一众Biotech的追赶。创新“内卷”亟待翻页，谈论技术的篇章正被掀开。在世界范围内，TCR疗法会不会开启下一轮变革浪潮，我们拭目以待。

责任编辑：七斤

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